蛋白質營養不良可以導致腦功能下降

崔紹傑主任，解放軍306醫院，神經外科

腦的正常發育和功能的實現需要氨基酸、維生素、微量元素和必需脂肪酸等營養成分的持續供應，而這些營養成分除參與體內能量代謝外，還參與蛋白質、酶和神經遞質等的合成，直接或間接地影響腦的功能。

蛋白質-能量營養不良( protein-energy malnutrition，PEM) 是因食物供給不足或疾病因素引起的一種營養缺乏病，臨床上可分為惡性營養不良型、消瘦型和混合型三種類型。有研究表明，嬰幼兒時嚴重蛋白質-能量營養不良將會影響大腦發育，營養不良的兒童比正常兒童有更多的學習和行為障礙問題。營養不良，尤其孕產婦營養不足是妨礙胎兒大腦正常發育的一個重要的非遺傳因素。

蛋白質-能量營養不良影響腦功能的機制：影響腦組織的結構改變圍生期是胎兒腦發育的關鍵時期，在這期間孕產婦出現營養不良會導致後代的中樞神經系統形態發育障礙，從而使其生物學功能受損。Gressens 等研究發現，孕期蛋白質營養不良大鼠的子代在胚胎期( E15) 時的大腦皮質厚度變薄。妊娠與哺乳期限制蛋白質和脂肪酸的攝入，子代小鼠在產後第70 天腦重量減少25%。另外，通過主動脈結紮術限制動物的能量攝入可發現，其子代在胚胎第7 天會出現腦重量降低現象。因此，在不同發育時期，機體組織對營養不良的反應程度可能與細胞的發育狀況有關。

PEM 影響腦的發育主要包括神經細胞的增殖、分化、遷移以及髓鞘和突觸的形成。動物實驗證明，產前和產後蛋白質營養不良可導致腦細胞數減少和突觸、髓鞘形成異常。另外，成年大鼠的蛋白質攝入分別限制6、12 和18 個月時均出現齒狀回顆粒細胞、海馬CA3 錐體神經元逐漸減少的現象。Cintra 等發現，長期營養不良可導致海馬區的突觸微體系結構改變，研究進一步證實，蛋白質營養不良大鼠的海馬區神經元和突觸會永久地減少。同樣，歷時3 個月的蛋白質營養不良成年大鼠的腦中發現海馬膽鹼能神經元、γ-氨基丁酸神經元的分布明顯減少。許多研究表明，營養不良不僅是影響神經元的數量，而且對神經膠質細胞的發育也有著重要的影響。如產後營養不良會影響星形神經膠質、少突神經膠質和小膠質細胞的發育。膠質細胞延遲發育或過早成熟均會導致嚴重的中樞神經系統功能障礙。另外，產前PEM 和長期慢性蛋白質營養不良損害大腦的結構變化還涉及睡眠調節中樞、視交叉上核及腦幹的中縫核和藍斑。

臨床上也有發現，不少營養不良病人出現腦發育不良和腦部結構異常的現象。Gunston 等報道，各種類型的PEM 病人均存在不同程度的大腦萎縮。Akinyinka 等［12］對40 例PEM 病人調查發現，嚴重能量攝入不足病人、混合型營養不良病人和嚴重蛋白質缺乏病人有腦萎縮的分別佔42． 9%、91． 7%和71． 4%。另一項研究也發現，3歲以下的中重度PEM 病人有腦萎縮的佔75%。從嚴重缺乏蛋白質的兒童頭顱CT 發現，他們在患病早期就有明顯的嚴重腦萎縮，而在營養康復後期腦萎縮癥狀有所改善。此外，低出生體重新生兒在成長過程中更容易出現蛋白質-能量營養不良和代謝異常的癥狀。臨床上用MＲI 檢測發現，該類病兒在8 歲時雙側海馬體積縮小，並伴某些空間認知、記憶障礙。這些病兒營養不良通常不是腦的總容量下降，而是某些特定區域體積的減少，從而導致長期的認知、記憶障礙和學習能力缺陷。

影響腦內神經系統化學物質的水平營養不良動物神經系統的化學物質可發生改變，尤其是神經遞質的改變。產後營養不良大鼠的下丘腦和海馬區多胺含量減少，斷奶後子鼠限制蛋白質攝入1 年後也會引起紋狀體和小腦內的多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素及其代謝產物高香草酸的水平下降，而這些物質的變化早已證實會引起小鼠運動協調障礙。營養不良導致大腦前額葉皮層、下丘腦、海馬區和紋狀體的多巴胺水平降低，可導致營養不良動物的學習行為障礙和多動症。蛋白質營養不良導致多巴胺和兒茶酚胺的減少，可能是由於酪氨酸的攝入減少。因為在低蛋白質高糖飲食的大鼠中發現腦內酪氨酸水平降

低。還有報道，產前蛋白質營養不良導致母、子腦內紋狀體的酪氨酸水平下降，而酪氨酸和色氨酸的水平下降與注意力障礙有關。5-羥色胺( 5-HT) 是腦內一種重要的神經遞質，5-HT 受體( 5-HT1A) 是參與海馬區調控學習和記憶功能的一個關鍵受體。蛋白質營養不良大鼠的海馬區內5-HT 濃度和5-HT 受體水平降低。有研究發現，突觸內的5-HT 耗竭會導致突觸形成的密度下降和空間學習能力的減退。另有研究報道，產前蛋白質營養不良的動物腦內海馬區、紋狀體、腦幹和前額葉皮質的5-HT 水平並無改變。這可能與機體壓力水平有關。因為慢性營養不良被認為是一種慢性壓力。這兩項研究結果的差異原因仍有待進一步探討。

腦源性神經營養因子是腦內含量最多的神經營養因子。腦源性神經營養因子可上調基底前腦內的乙醯膽鹼轉移酶的表達水平，而中樞膽鹼能系統的損害是認知記憶能力受損的最直接證據。圍生期母鼠低蛋白質飲食可導致4 周齡子鼠腦內海馬和皮質的蛋白質含量和腦源性神經營養因子水平均明顯減低。且通過MOＲＲIS 水迷宮試驗發現，圍生期蛋白質營養不良對子鼠空間辨別能力有損害作用。

谷氨酸鹽是大腦中最重要的興奮性遞質之一。Ｒotta 等用低蛋白質餵養方法發現，營養不良子鼠皮質谷氨酸鹽水平明顯降低，在21 d 對抑制迴避實驗的反應亦明顯慢於正常對照組，並證實實驗組有記憶的損傷。總之，早期營養不良對中樞神經系統生化改變是確切的。其機制是多方面的，但目前仍未研究清楚。

影響腦組織的氧化應激平衡營養不良對腦的影響不僅是因為蛋白質缺乏，而且還包括氧化損傷的積累和抗氧化能力的下降。長期嚴重蛋白質營養不良引發產生的氧化因子會對大分子物質造成損害。PEN 增加腦部脂質和蛋白質的氧化損傷，從而干擾蛋白質的合成和相關酶的活性，如抗氧化酶活性降低，可能影響腦內抗氧化系統和損傷細胞膜的完整性和穩定性。研究發現，嚴重營養不良的兒童體內普遍存在氧化應激狀態，因為他們的尿液中酪氨酸、苯丙氨酸等氧化應激產物濃度升高。總之，PEM 時，腦內出現氧化應激失衡和抗氧化能力下降，但這仍需更多的研究來評估營養不良時氧化狀態對腦功能的影響。2 蛋白質-能量營養不良對腦功能的影響早期蛋白質營養不良會使學習和記憶功能受損。試驗證明，長期早期營養不良兒童的學習成績和智力下降。未成年前期的蛋白質營養不良大鼠的記憶、智力受損，可能是由於營養不良導致內側隔核和( 或) 海馬區的膽鹼能神經元變性，但無足夠的證據證明這種變性是不可逆的。當返回到標準蛋白質飲食的第10 天時，青春期前的大鼠記憶相關行為的障礙幾乎完全可逆轉至一個正常的水平，說明營養康復與標準的蛋白質飲食可逆轉蛋白質營養不良所致的海馬區域的退行性變化，這可能是由於蛋白質的及時補充使部分突觸獲得再生和膽鹼能系統復甦。相反，另有一些研究表明，在大腦發育時期長期蛋白質營養不良會導致學習和行為上的永久缺陷。到目前為止，青春前期蛋白質營養不良引起的智力障礙是否可逆轉的意見仍未統一。但目前較多學者認為，長期、重度的營養不良，尤其是發生在幼年時期的營養不良，往往可引起神經系統解剖學的改變，從而導致不可逆的智力損傷，但輕度或中度營養不良，特別是發生在較大年齡和歷時較短的營養素缺乏的兒童，並不會引起神經細胞結構上的改變，因此，它們對智力的影響是可逆的。腦發育不全和各種腦功能障礙所引起的記憶力減退往往伴隨著注意力渙散。Ｒooij 等曾報道過二戰期間荷蘭的產前營養不良病人出現注意力下降的現象。還有研究提示，中、重度蛋白質-能量營養不良病人出現不同程度的聽覺腦幹電位異常，MＲI發現超過一半的病兒其髓鞘發育遲於正常兒童，這都說明了中、重度PEM 病人的聽覺腦幹通路的髓鞘形成存在缺陷。另外，有研究發現，蛋白質營養不良的動物表現出更低的焦慮狀態和( 或) 更高的衝動狀態。早期產後蛋白質營養不良的成年雄性大鼠在十字迷路實驗中會增加敞開臂的進入次數和開臂的滯留時間，表明後天營養不良的大鼠具有較低的焦慮狀態。產前和產後限制50% 的蛋白質攝入會使大鼠的翻正反射和趨地性反應遲緩。而在水迷宮實驗中，蛋白質營養不良大鼠較正常飲食大鼠更難重新開始活動，這可能是由於營養不良大鼠的記憶能力受損所致。

目前，PEM 與腦功能關係的研究大多數是動物實驗，且證實某一機制的具體影響往往是依賴某些特定區域的功能來進行的。PEM 對腦功能的影響也許不是單一的機制，而可能是上述三種機制的共同作用。總之，PEM 影響腦的功能已明確，但還有深層次的機制仍有待進一步研究。臨床上發現，嬰幼兒期或青春期營養不良的病人在精神心理、認識功能和智力方面存在一定的缺陷，而目前關於圍生期營養不良病兒成年後腦功能的臨床研究較少。最近10 年，功能成像在神經科學的研究中發展迅速，許多腦功能成像技術的臨床應用正引起人們的注意。因此，利用腦功能成像技術研究PEM 病人的腦功能，對發現其功能變化至關重要，也是一個新的研究方向。

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