微生物的江湖：火熱的研究，蒙圈的產業，以及保健品的第二春

「沒想到微生物研究熱，竟把我們帶火了。」

在2016年人體微生物組創新未來者大會上，維樂夫董事長錢曉國如是說。腸道微生物研究熱給功能性食品產業帶來的巨大機會，讓他難以抑制自己的興奮。

自2007年Rob Knight和Jeffrey I. Gordon等六位科學家聯名在《自然》雜誌上提出人類微生物組計劃（Human Microbiome Project，HMP）以來(1)，各種各樣的微生物計劃陸續啟動。2010年，華大基因與歐盟人體腸道元基因組研究計劃（MetaHIT）在《自然》(2)上發表的研究成果，和國際人類微生物組聯盟（IHMC）在《科學》(3)上發表的研究成果，為微生物的研究打下了堅實的基礎。

在此基礎之上，腸道微生物研究成果開始井噴，《自然》和《科學》等頂級期刊甚至給微生物的研究出專刊，就在這樣的背景下，腸道微生物與疾病之間的聯繫逐漸浮出水面。

例如，有些腸道微生物會將高脂食物中的某些成分轉化為三甲胺（TMA），TMA會間接引起中風和心臟病(4)；有些腸道微生物可以將高熱量食物的一些成分轉化為醋酸鹽，間接導致肥胖和糖尿病(5)；人體腸道中還存在一種編號為KLE1738的細菌，這種細菌專以人類腦部化學物質γ-氨基丁酸（GABA）為食，這種現象可能與焦慮、疲倦和抑鬱等精神類疾病有關，等等。除此之外，腸道微生物的狀態，還跟腫瘤的治療效果有關(6； 7)。

在中國，研究人員也在努力研究中藥與腸道微生物之間的關係。例如，上海交通大學的趙立平教授發現，可以緩解2型糖尿病患者病情的中藥「葛根芩連湯」會改變患者腸道微生物的結構(8)，這種現象表明，腸道微生物可能在「葛根芩連湯」治療糖尿病中起到一定的作用；中藥古方「獨參湯」在增強人體抵抗力方面可能也有類似的作用機制(9)。

科研的高速發展，催生了一系列跟微生物有關的產業。從腸道微生物保存、移植、檢測，到微生物治療。更讓人意想不到的是，一直被認為「說不清道不明」的中藥和功能性食品，竟從腸道微生物上找到了「走進科學」的突破口，一時間也趁勢而起。

微生物研究的蓬勃發展，讓從業者對微生物產業發展前景興奮不已。然而，量化健康的創始人趙伯聞卻看到了蓬勃背後的隱憂。在人體微生物組創新未來者大會上，趙伯聞用「資本積極進入，公司不斷湧現，科研蓬勃發展，應用近乎空白」描述了微生物產業的行業現狀。

目前除了糞菌移植（FMT）之外，在臨床上幾乎找不到腸道微生物的身影。雖然有幾個公司的相關微生物療法進入了臨床，但是近期發生的事讓我覺得：微生物治療前路漫漫。

成立於2010年的Seres Therapeutics，作為業界標杆，已經累計融資超過1.3億美元。去年6月12日，SER-109獲得FDA「突破性治療」稱號；Seres迅速於同月25日啟動IPO，共籌得1.34億美元；兩個月後，SER-109又被FDA評定為治療成人艱難梭菌感染（CDI）的「孤兒葯」。看似一帆風順的Seres，市值一度飆漲到15億美元。

SER-109

然而，在人體微生物組創新未來者大會開幕的前一天，國外媒體爆料Seres的SER-109二期臨床實驗結果未達到臨床目標，宣告失敗。當天Seres股票斷崖式下跌近70%，市值蒸發10億美元。

這件事在人體微生物組創新未來者大會上引起了極大的轟動，甚至有不少人產生了較悲觀的情緒。微生物組創新創業協會發起人之一，軍事醫學科學院微生物流行病研究所研究員楊瑞馥在會上說，「seres此次試驗的失敗，並不能說是這個領域的失敗！他們研究方向沒問題，具有前瞻性，他們只是失敗在適應症選擇上！此次事件似乎給這個領域帶來了陰影，其實這只是發展中陣痛！腸道微生物將改變醫學未來，這是不可顛覆的真理！」

簡單的說，Seres的SER-109是OpenBiome糞菌移植的升級版，就是將Seres認為對CDI患者有用的50種健康人糞便中的細菌孢子製成膠囊。雖然OpenBiome的糞菌移植治療CDI已經獲得FDA的批准，但是科學家並不清楚這種療法究竟是如何起作用的。對於SER-109臨床試驗失敗，《麻省理工科技評論》是這樣評論的：微生物組還是神秘的。

與其說腸道微生物是「神秘的」，不如說它是「複雜的」。畢竟腸道中僅細菌就有千餘種，而每克糞便中又有1000億個細菌，1億病毒和數百萬的真菌孢子(10)。除了說糞菌移植重建了腸道微生物生態，我們沒辦法解釋糞菌移植為何可以治癒CDI。由此看來，Seres的舉動不可謂不大膽。

如果用精準醫學思維去思考微生物治療這個問題，我們不難發現，對於腸道微生物對人體的影響，科學家需要深入地研究每一種細菌。雖然這種做法難度大且費時間，但是這樣才能避免盲目性。當然，這種方法最終究竟能不能奏效也未可知。不過上海交通大學的趙立平教授2012年發表在《自然》子刊《The ISME Journal》(11)上發表的研究論文，提供了一個很好的研究範本。

雖然作為一種治療性的藥物，腸道微生物進入臨床應用的道路漫長而曲折；但是與腸道微生物相關的保健品甚至中醫藥，卻可以借勢得到快速的發展。

2013年完美（中國）有限公司（下文簡稱完美）與上海交通大學聯手打造「上海交通大學-完美（中國）微生態健康聯合研究中心」。據新華社報道，該中心的主要研究內容包括「堅持微生態領域的高水平研究，為高科技產品研發做好積累；探索與建立一整套以腸道菌為核心的健康評測體系；建立與完善代謝性疾病干預方法和養生方案等。」

作為一家銷售保健食品、化妝品和保潔用品的公司，完美此次與上海交通大學合作，也是看中了趙立平教授在腸道菌群與肥胖、糖尿病等代謝性之間關係的重要研究。與肥胖和糖尿病相關的保健產品肯定在開發產品之列。

最近，在這一塊兒做的最風生水起，起到模範帶頭作用的，恐怕要數瑞士的保健品公司Amazentis。今年7月11日，Amazentis的聯合創始人Chris Rinsch與瑞士洛桑聯邦理工學院的Johan Auwerx聯合在《自然醫學》(12)上發表了他們的重要研究，他們發現腸道微生物可以將石榴等水果中的鞣花丹寧轉換成一種可以抗衰老的物質urolithin A。後來鑒於人群間腸道微生物存在差異，而且腸道微生物轉化效率也偏低，因此Amazentis直接推出了口服型的urolithin A。目前urolithin A作為Amazentis的核心競爭力，走的就是保健品路線。

一直以來，大多數保健品的作用機制難以解釋，效果難以證實，如今腸道微生物生態及其代謝的研究，給保健品和中醫藥打開了一扇窗，它們終於可以給消費者一個科學的解釋了。

然而，中國的微生物研究還是相對落後的。這不僅體現在科研上，也體現在市場上。目前在中國是見不到像Seres Therapeutics那種類型的微生物治療公司的，在醫療保健市場也很少有有特色的創業公司，只有在微生物的檢測這一塊兒還有量化健康、銳翌基因和hcode等。實際上，在治療和保健領域的缺失，正是科研落後的表現。說白了，由於腸道微生物檢測意義不明確，消費市場目前對腸道微生物檢測幾乎沒有需求。微生物檢測領域的創業公司，它們的主要業務是科技服務。這一點跟基因檢測市場早年的發展路子幾乎是一樣的。

總之，從目前來看，腸道微生物產業的發展還需要積累研究和人才（檢測公司的科技服務），培育消費市場（熱心腸先生和奇點網等科普平台），建立行業規範和標準（量化健康目前正在做）。這可能需要個三五年的時間，在這期間，最大的獲益者極有可能是健康管理和保健品行業。

參考資料：

【1】Turnbaugh PJ， Ley RE， Hamady M， Fraser-Liggett CM， Knight R， Gordon JI. 2007. The Human Microbiome Project. Nature 449：804-10

【2】Qin J， Li R， Raes J， Arumugam M， Burgdorf KS， et al. 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464：59-65

【3】Consortium THMJRS. 2010. A Catalog of Reference Genomes from the Human Microbiome. Science 328：994-9

【4】Zhu W， Gregory Jill C， Org E， Buffa Jennifer A， Gupta N， et al. 2016. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell

【5】Perry RJ， Peng L， Barry NA， Cline GW， Zhang D， et al. 2016. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature 534：213-7

【6】Sivan A， Corrales L， Hubert N， Williams JB， Aquino-Michaels K， et al. 2015. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 350：1084-9

【7】Vétizou M， Pitt JM， Daillère R， Lepage P， Waldschmitt N， et al. 2015. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science 350：1079-84

【8】Xu J， Lian F， Zhao L， Zhao Y， Chen X， et al. 2015. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula. ISME J 9：552-62

【9】Zhou S-S， Xu J， Zhu H， Wu J， Xu J-D， et al. 2016. Gut microbiota-involved mechanisms in enhancing systemic exposure of ginsenosides by coexisting polysaccharides in ginseng decoction. Scientific Reports 6：22474

【10】Bojanova DP， Bordenstein SR. 2016. Fecal Transplants： What Is Being Transferred？ PLoS Biol 14：e1002503

【11】Fei N， Zhao L. 2013. An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice. ISME J 7：880-4

【12】Ryu D， Mouchiroud L， Andreux PA， Katsyuba E， Moullan N， et al. 2016. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nat Med 22：879-88

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