精準醫療醫學研究的矛盾，不精確性已對醫療構成威脅

2015年1月底，美國總統奧巴馬宣布實施「精準醫療計劃」（Precision Medicine Initiative， PMI）。PMI致力讓所有人獲得個性化醫療服務，即「在正確的時間，給正確的人以正確的治療」，而美國國立衛生研究院（NIH）將精確醫療定義如下：「建立在了解個體基因、環境及生活方式基礎上的新型疾病治療和預防方法。」2016年，美國FDA投資2.15億美元並招募100萬名志願者，力圖將精準醫療從概念推進到臨床應用。

自計劃公布以來，科技界、醫療界和工業界無不歡欣鼓舞，但與各界的濃厚興趣相反的是，精準醫療的報銷工作卻難以跟上研究進展的腳步。保險公司尚不確定自己是否應該為精準醫療所必須的基因測試埋單，而這也深深影響了開發基因技術的生物技術公司。

除此之外，研究數據和結果的不精確性也使得精準醫療名不符實。動脈網（微信：VCbeat）為您編譯了《科學》雜誌登載的一篇文章，帶您詳細了解研究結果的不精確性對精準醫療構成的種種威脅。該文作者為Spencer Phillips Hey，哲學博士，布里格姆婦女醫院「法規、治療、法律計劃（PORTAL）」研究員，哈佛醫學院生物倫理學中心教員；Aaron S. Kesselheim，醫學博士，布里格姆婦女醫院醫學副教授，PORTAL主任。

精準醫療的目標是成為一場「變革」，從根本上改變目前「一刀切」的醫療模式。對普通美國人，尤其是癌症患者來說，精準醫療更有靶向性，因此也相應更為有效。但很多時候，與精準醫療的目標恰恰相反，這些靶向性治療背後的科學支持並不十分精確，其結果也有較大的不確定性。

文章作者認為，阻礙精準醫療變革的主要障礙有3個：1. 研究人員往往沒有對那些闡釋了靶向性治療療效的生物學理論進行嚴格的測試；2.對於那些判斷患者是否適用於相應治療的診斷測試，研究人員旺旺未能確定其準確性；3.研究人員之間缺乏協作，導致研究效率低下。

生物學理論非常重要。

在過去，研究人員並不需要清楚知道藥物的效用原理，只要它能改善健康或拯救生命即可。例如，人們最初認為他汀類藥物通過降低血液中有害的低密度脂蛋白膽固醇量來預防心臟病，但實際上其是通過抑制炎症來實現心臟保護作用。

精準醫療的實現方式有所不同。首先，它通過基礎研究標識出特定疾病或病症根源的基因或蛋白質。其次，開發藥物來修改基因產物或阻斷該蛋白的作用。最後，創建診斷測試，以確定攜帶該基因或擁有異常蛋白水平的人群，並給予其相應藥物。以上諸步驟均建立在生物學理論之上，但需要警醒的是，這些理論很有可能是錯誤或不完整的。

以西妥昔單抗（愛必妥）為例。該葯作為治療轉移性結直腸癌的精密葯研發而成，並於2004年獲FDA批准，可用於表皮生長因子受體（EGFR）呈陽性的腫瘤患者中。但是，使該葯獲批的關鍵臨床試驗卻並未納入任何EGFR陰性患者。這個問題十分嚴重，因為它使人們無法測試該葯的關鍵生物假設，即西妥昔單抗不能使EGFR陰性患者獲益。研究人員後來發現，EGFR的產生與轉移性結直腸癌患者是否可從西妥昔單抗中獲益基本無關。相反，另一種名為鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）的基因突變遺傳標記，才能更好地預測誰將會從藥物中獲益。

由於在西妥昔單抗獲批准之前，異常基因或蛋白質、癌症及診斷工具之間生物學聯繫的測試進行得不仔細，使得一些也可從藥物中受益的患者沒能獲得該葯。他們雖然免於受藥物不良反應之苦，但也失去了從中受益的機會。而這正是精準醫療致力於避免的。

管理不確定性。

在常規疾病研究中，一組受試者服用某種被認為可治療特定病症的藥物，其療效判定的標準是患者是否好轉。在精準醫療研究中，研究人員需要考慮到的更多，如哪些基因、蛋白質或生物標誌物參與其中？哪種診斷測試可被用來對其進行識別？哪些藥物最適合用於治療擁有該生物標誌物的患者？如果對以上問題尚不確定，將極大地影響治療決定。

HER2是乳腺癌細胞表面上的受體蛋白質，也是已知最佳的生物標誌物。HER2越多，發送到癌細胞的「生長和分裂」信號就越多。曲妥珠單抗（赫賽汀）和拉帕替尼（泰克博）等即是HER2的直接靶向藥物。HER2基本試驗為測量細胞表面上蛋白質的量。通常，得分0至1+為HER2陰性，2 +為臨界，而3+則為HER2陽性。然而，不同的實驗室和不同病理學家定義測試結果陰陽的規則稍微不同。這意味著，一些應該得到抗HER2藥物並從中受益的女性患者因此錯失機會，而另一些HER2陰性的患者卻在服用它們。即使相關領域的研究已數不勝數，但我們仍未能確切界定使用抗HER2藥物治療的分界線。

蠻荒與混沌。

當各種不同的研究小組、實驗室和公司在同一領域內協作時，往往因為沒有任何一方需要負責最終結果核查或工作協調，使得各方得出的結果很難有可比性。

舉例來說，在肺癌的治療中，許多團隊正在研究使用一種名為切除修復交叉互補基因組1（ERCC1）的蛋白質生物標誌物進行更精確的肺癌靶向化療。在理論上，化療藥物順鉑和卡鉑對於腫瘤中ERCC1蛋白較少的患者更好。但在現實中，情況更為複雜，也更令人沮喪。

一項對33個ERCC1和肺癌化療研究的評估顯示，ERCC1的診斷方法和計分規則異質性太大，致使其結果基本上不具備可比性。因此，即使已經有了十多年的研究，我們仍然不知道ERCC1測量到底有沒有用。然而，眾多的ERCC1檢測試劑盒正在市場上銷售，並且被用來幫助「指導」肺癌化療。

前進道路。

精準醫療的目標令人欽佩。但是，鑒於目前低下的研究效率，實現這一目標需要較長的時間且花費遠遠超過預期的金錢。多個研究小組正在探索同樣的目標，彼此之間缺乏溝通和監督。這類毫無協作的研究並不能得出更好、更可靠的生物標誌物檢測和治療；相反，它們只能製造混亂，並破壞旨在改善患者健康的干預措施。

精準醫療研究不應如此。精準醫療藥物需要進行與其他任何藥物一樣的高品質測試，包括驗證可能作用機制的隨機試驗等。此外，我們還應建立一個核心的、先進的、可公開訪問的資料庫，囊括生物標記物和診斷測試相關的各項研究。該資料庫可由大型研究機構，如美國國家人類基因組研究所和國立癌症研究所協作建成。這必將有助於提高精準醫療的研究透明度、減少浪費和改善研究效率。

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