全胚冷凍-移植的現代觀點

試管嬰兒技術中的胚胎冷凍策略，目前受到越來越多的關注。為此我國第一個關於全胚冷凍周期的多中心隨機臨床對照研究（RCT），對1508例多囊卵巢綜合征患者歷時2年的研究，證實了取卵周期的全部胚胎冷凍-擇期復甦移植，可以明顯改善臨床結局，提高活產率，減低併發症，結果發表在新英格蘭醫學雜誌上。但是研究也引發了進一步對普通人群全胚冷凍觀點和安全性的深入討論。

全胚冷凍-移植的現代觀點

輔助生殖技術（ART）的日趨成熟和普及，促使人們漸漸將關注的重點放在其安全性及子代健康方面，尤其是如何增加健康足月兒的出生率，降低ART治療引起的併發症，以及治療後的母嬰相關併發症與遠期影響。

輔助生殖技術的高風險因素

研究普遍表明，相比自然妊娠，ART助孕後的母嬰併發症風險在排除多胎妊娠的影響後仍有增加，如流產、異位妊娠、早產、低出生體重兒、出生缺陷、妊娠期糖尿病和先兆子癇等的發生率升高。導致這些不良結局增加的原因目前尚不清楚，可能涉及不孕症本身潛在的父母方因素，還有ART技術的各個非生理性環節包括超促排卵、配子和胚胎的體外操作與培養、胚胎移植及凍融等因素的影響。

大量研究表明在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療周期中，超促排卵過程產生超生理水平的性激素及血管活性物質，可能導致卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發生風險增加，內膜與胚胎髮育不同步而影響胚胎著床，胚胎表觀遺傳學發生改變，胎盤形成過程異常進而增加母嬰併發症的風險，並可能影響子代遠期疾病的發生。

全胚冷凍概念的提出

在試管嬰兒的治療過程中，有一些情況涉及到胚胎的冷凍，例如胚胎植入前遺傳學診斷（第三代試管嬰兒，PGD/PGS）技術、因OHSS高風險、內膜條件欠佳、輸卵管積水處理、內分泌環境不適合種植、或個人原因等，而不在取卵周期（新鮮周期）進行胚胎移植，有效的解決辦法就是將全部胚胎冷凍後在適宜的時間再行凍胚復甦移植，又稱「全胚冷凍」。

全胚冷凍後採取的接近自然周期的移植策略，不僅可以預防遲髮型OHSS的發生，預防懷孕誘發或加重OHSS，更重要的是避免了超促排卵產生的超生理水平激素可能造成的宮內的不良種植環境。

已經有很多的臨床研究提示，隨著胚胎冷凍和復甦技術的提高，凍融後胚胎的存活率增加，凍胚移植周期的妊娠率及活產率明顯提高、降低了異位妊娠率、早產率、低體重兒、產時產後出血等產科風險。許多觀察性研究或系統性回顧分析也指出，凍胚移植周期助孕後產科及圍產結局優於新鮮周期。但同時也有一些少數研究發現凍胚移植周期可能升高妊娠高血壓和先兆子嫻的發生率。

因為這些研究的良性結局的提示，目前世界上進行全胚冷凍的生殖中心越來越多，有的中心甚至幾乎100%的胚胎均進行冷凍，所有的胚胎移植都是凍胚周期。這也引起了國際國內專家們的思考，胚胎冷凍對於子代是否絕對安全？全部胚胎冷凍是否符適合所有的試管嬰兒周期？從臨床技術和衛生經濟學的角度，行業是否應該支持全胚冷凍？

全胚冷凍第一個高質量的多中心RCT研究

因此，對於非選擇人群是否應推廣全胚冷凍策略，其有效性及安全性都急需大量高質量的研究來證實。前瞻性臨床隨機對照試驗（RCT）作為最佳的證據，在此之前僅有3個小樣本研究，且缺乏活產率、妊娠期及圍產期併發症的相關數據。山東大學生殖專家陳子江教授帶領團隊，於2012年開始，在國際專家組的指導下，牽頭完成的一項多中心、前瞻性隨機對照臨床試驗的研究。結果於今年8月份發表於醫學領域的頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》。

這是輔助生殖領域的第一個高質量的全國多中心的前瞻性隨機對照研究，共納入了全國14家生殖中心的1508名多囊卵巢綜合征患者，隨機分組進行全胚冷凍-凍胚移植和新鮮周期移植兩組的比較。在國際上首次證明：與新鮮周期卵裂球期胚胎移植相比，對卵裂球期全部胚胎冷凍後，行復甦周期胚胎移植可以明顯提高活產率。

此外，研究進一步證實了通過全胚冷凍-凍胚移植，流產率及OHSS發生風險降低，新生兒出生體重增加，妊娠期及新生兒併發症發生風險與鮮胚移植周期近似。這一結果為全胚冷凍策略的臨床廣泛應用奠定了基礎，提供了依據。對於卵巢高反應患者，尤其是多囊卵巢綜合征作為公認的OHSS高危因素之一，全胚冷凍策略可以明顯提高活產率，降低流產及OHSS發生風險。

研究給我們的提示

然而對於當前臨床較為普遍的囊胚移植或冷凍，以及正常的不孕人群，全胚冷凍策略是否可改善IVF結局目前仍缺乏有力的證據支持，仍需要大樣本的RCT研究證實。而且全胚冷凍策略近些年才逐漸在臨床上推廣，更全面的評估其有效性及安全性仍有待於更長遠的隨訪。

此外在研究中，我們也觀察到全胚冷凍策略在一定程度上增加了患者的心理壓力及經濟負擔。患者會增加部分額外的冷凍胚胎的花費，取卵後推遲4～8周才能移植胚胎而產生的焦慮情緒，在凍胚移植周期頻繁接受B超檢查，以及可能的激素人工周期的使用等。

總之，目前我們認為凍胚移植是一種有效而且安全的措施，但對於全胚冷凍-凍胚移植的臨床應用仍推薦個體化策略，要根據患者特點和臨床風險預測等指征，在權衡利弊後綜合決定，如在多囊卵巢綜合征、OHSS高風險、PGD/PGS、激動劑扳機等情況下，凍胚移植優於鮮胚移植。對於普通人群的全胚冷凍和囊胚冷凍研究，正在啟動和進行。

本文作者：石玉華

山東大學附屬生殖醫院

國家輔助生殖與優生工程技術研究中心

生殖內分泌教育部重點實驗室（山東大學）

上海市輔助生殖與優生重點實驗室

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