從頭開始研發新的阿片類止痛藥，更安全，不上癮！

一個國際研究團隊-由加州大學舊金山分校，斯坦福大學，北卡羅萊納大學（UNC）和德國埃爾蘭根-紐倫堡的弗里德里希-亞歷山大大學所領導 -開發出一種新阿片類藥物的候選藥物，止痛而不觸發現有處方止痛藥危險的副作用。他們的秘訣是什麼？從頭開始-利用計算機技術他們探索了超過四萬億不同的化學作用。

在一項新的研究-2016年8月17日網上發表於《自然》雜誌- 研究人員利用大腦的「嗎啡受體」到新近解密的原子結構「定製」一個在小鼠實驗中像嗎啡一樣阻斷疼痛的新候選藥物，但並無典型阿片類藥物潛在的致命副作用。特別的是，新藥物不干擾呼吸 - 處方止痛藥過量以及街道麻醉品如海洛因過量最主要的致死因- 或引起便秘，另一種常見的阿片類副作用。新的藥物似乎也側步大腦的多巴胺驅動成癮線路並不引起小鼠藥物尋求行為。

還需做更多的工作來考察新化合物是否真正的無成癮性，並確認它對人類安全有效，因其實驗在嚙齒類動物中進行，作者說。但是，如果這項發現被證實，他們可以對抗處方止痛藥成癮的持續流行。

阿片類藥物過量死亡人數在美國上升了幾十年。根據該疾病控制和預防中心的數據，2014年有2.8萬美國人死於麻醉過量，是1999年四倍多，超過半數的死亡涉及處方葯。疫情已經得到了國家領導人的關註：2016年2月，美國總統奧巴馬提議11億美元的新基金用於阿片類藥物成癮治療，7月美國國會通過綜合成癮與回收法案，意在遏制阿片類藥物濫用和改進治療待遇。

但儘管阿片類藥物的破壞性如此，現代醫學依賴於這些藥物作為我們的止痛最有力的武器。

「嗎啡轉化醫學」Brian Shoichet，博士，加州大學舊金山分校藥學院藥劑學教授，新發文章的共同資深作者說。 「我們現在的很多醫療手段得以實施是因為我們知道如何事後控制疼痛，但它仍然太危險，人們幾十年來一直在尋找標準阿片類藥物更安全的替代品。」

萬億次的虛擬實驗發現了新型阿片類化學

大部分藥物發現，Shoichet說，始於利用成功的藥物如嗎啡等調整結構，試圖保持主要功能病擺脫副作用。這項新的研究採取了不同的，更為激進的做法：「我們不想只優化一個已經存在的化學反應，」Shoichet說。 「我們希望得到新的化學反應，賦予全新的生物。」

文章的重點在於了解了μ-阿片受體的原子結構，大腦的「嗎啡受體」，這是最近由共同資深作者，獲得2012年諾貝爾獎的斯坦福大學醫學院分子和細胞生理學教授布萊恩?科比爾卡，醫學博士破譯。

「藥物研發的傳統形式，將你鎖定在一個化學盒子中」Shoichet說。 「但是當你開始要針對受體的結構進行研究，你則可以扔掉所有這些限制。你有權想像各種各樣的事情，甚至那些你原先不能想像的。」

有了這些結構信息，Shoichet的團隊採用分子對接的計算方法，這是由Shoichet的導師，加州大學舊金山分校藥學院名譽教授Tack Kuntz，博士1980年首創的。在兩個星期內，研究人員進行了大約4萬億「虛擬實驗」，模擬數以百萬計的不同的候選藥物怎樣可以轉扭百萬不同的角度，找到那些最有可能適合配置對受體的口袋並激活它。他們還竭力避免可能刺激的β-arrestin2的，聯繫到呼吸抑制和便秘等典型的阿片類藥物的生物途徑的一部分分子。

產生了包含23個候選化合物的短名單，由軟體和研究小組判斷- 尤其是聯合撰稿人亨利?林，加州大學舊金山分校和斯坦福的Aashish Manglik，MD，PhD- 成為最有可能以研究人員希望的方式激動μ-阿片受體的化合物。

直到那時研究組在現實世界中測試這些候選藥物。這種方法成功的分子，研究人員稱為PZM21，化學上與現有阿片藥物無關。

新的化學導致了「前所未有的，怪異和冷靜 的新生物

「我們重複了小鼠研究了幾次之後，我變得激動起來，」羅斯說。此外，PZM21似乎僅在腦阿片通路方面影響疼痛，與脊髓阿片受體介導的疼痛的反射的影響不大。沒有其他阿片類藥物有這樣一個特定的效果，Shoichet說，稱這是「前所未有的，怪異和冷靜。」

在小鼠體內的其他行為試驗顯示該藥物也可能缺乏現有的阿片類藥物的上癮素質。它們也參與成癮 - 具體地，該藥物沒有像其它阿片類藥物通過激活腦的多巴胺系統產生在小鼠中引發亢進。也許更引人關注的是，小鼠沒有花更多的時間在他們以前接受的PZM21藥物的位置 - 一個所謂的「條件性位置偏愛」被認為是人類的覓藥行為的相關測試。

「我們還不能確定是真正的無成癮性，」Shoichet警告道，強調需要在老鼠和人類的進一步實驗來證實化合物上癮的潛力。 「在這一點上，我們剛剛表明，老鼠沒有出現主動尋找毒品的行為。」

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