腸道菌群＋計算機：定製你的健康食譜與治療方案
編者按：
今年，《科學》和《自然》兩大頂級學術刊物相繼以專刊的形式介紹腸道菌群的最新研究進展，足以說明目前腸道微生物研究領域的火熱程度。本月，《自然·腸道微生物專刊》發表了5篇綜述和1篇觀點文章的系列文章，重點關注腸道菌群與健康和疾病的關係。從受精卵到胚胎髮育成熟，人們以往只關注自身細胞和器官的發育過程，並沒有意識到人體微生物在整個發育過程中的重要作用。它們不僅與我們的發育密切相關，而且還會影響先天和後天免疫系統。在不久的未來，也許依據計算機給出的飲食方案，不僅能維持人體的健康，同時也能維持腸道微生物的健康，甚至藉助計算機演算法輔助的腸道微生物研究，可以為我們提供個性化、精準的診治方案。
撰文 | 段雲峰（中科院心理所行為生物學實驗室）
責編 | 葉水送
你以為你是自己的主人？No！科學家說，細菌不一定答應呢。
在數百萬年間，腸道微生物與人科動物協同進化，共同塑造了我們的免疫系統和發育進程。這樣奇妙的生命過程近年來成為科學家們的研究熱點。
4月29日，《科學》（Science）雜誌發表腸道菌群系列研究專刊。7月7日，《自然》（Nature）雜誌再發力，出版腸道微生物專刊。兩家頂級期刊在相互競爭在這一領域的影響力和關注度。
免疫和腸道微生物已經成為不離不棄的「兄弟」。最新發表的這一系列文章概括了這個領域最前沿的進展，重點關注了腸道菌群與健康和疾病的關係，主要包括腸道微生物與人體生長發育、免疫系統、代謝系統以及抵抗病原菌等方面，研究者還提出了微生物組關聯分析，有望精準地診斷和治療疾病，以及微生物領域未來研究的發展方向。
人類發育，微生物幫了什麼忙？
從受精卵到胚胎髮育，人們往往只考慮人類自身的細胞和器官的發育，並沒有意識到人體微生物在整個發育過程中的作用。
如今，越來越多的研究表明，人體微生物與發育密切相關。母親的口腔、腸道以及產道中的微生物組成，都會對嬰兒腸道微生物組成、發育以及免疫系統發育和代謝過程產生影響。此外，產後接觸的微生物、母乳中的低聚糖和其中的微生物以及斷奶後的飲食等，也都會對嬰兒腸道微生物產生影響。
因而有研究認為，未來的優生優育可能需要依據人體微生物的發育過程來制定相應的疾病預防和治療策略。
《自然》專刊的第一篇文章作者是華盛頓大學聖路易斯分校的傑夫·戈登（Jeff Gordon）教授，初步統計，僅從2015年至今，他們實驗室已經發表了4篇Cell、2篇Science和1篇Nature文章。在這篇文章中，戈登教授關注的科學問題是：腸道微生物是如何通過基因和代謝途徑來影響人體；人出生後，腸道微生物如何發揮作用；不同地區人的腸道菌群是否經歷了一致的功能完善過程；腸道微生物的發育過程如何受母乳、斷奶階段食物種類的影響；出生後腸道微生物的發育過程阻斷對兒童和成人期健康狀況的影響；是否能通過特意和持續性地改變腸道微生物組成來促進健康。
與此同時，戈登教授和他的同事提出了從微生物視角來看待人類的生物學發育的過程。由於生活方式和疾病模式正在全球範圍急劇變化，為此，他們還呼籲大家一起建立「人類微生物觀測站」（Human microbial observatories），即從人類學的範疇研究不同種族的兒童體內微生物群落的發育過程。不得不說，這樣具有全球視野的提議意義重大，期待早日開展。
研究人類微生物群體功能特性的實驗流程，圖片來自Nature(Mark R. C. et al., 2016)
計算機告訴你，應該吃什麼
飲食是影響腸道微生物組成的最重要因素。來自斯坦福大學醫學院的賈斯汀·索恩伯格（Justin Sonnenburg）教授和來自瑞典哥德堡大學的Fredrik B?ckhed教授，撰文分析了腸道微生物與飲食如何相互作用，從而影響生理代謝。
他們發現調節飲食可影響腸道微生物，進而對宿主的代謝狀況產生影響，由此來尋找潛在的干預和治療方式。研究表明，飲食習慣導致的肥胖以及相關代謝性疾病，與II型糖尿病密切相關，其中，腸道菌群是連結飲食和代謝的關鍵因素，而飲食是最重要的調節物質，不僅影響腸道微生物的組成，還能影響其代謝產物。通過飲食調節，如飲食中的植物多糖，使腸道微生物產生短鏈脂肪酸等物質來促進人體健康，減少炎症的發生。
他們在文中提出了調節腸道微生物來促進人體健康的研究策略。飲食調節腸道菌群是一種「安全」的干預方法，結合多組學的數據和臨床數據，採用機器學習等數據處理演算法，可分析食物對腸道微生物的具體影響，從而有助於預測不同飲食干預在不同人體內的反應。在獨立隊列研究中對這些預測的結果進行驗證後，就可以將上述研究結果形成個性化的飲食和營養干預方案，從而實現精準干預，改善人體健康。基於此，精準營養就指日可待，在未來決定我們每天吃什麼的可能是計算機，依據計算機給出的飲食方案，就能夠維持腸道微生物和人體的健康。
飲食和腸道微生物的相互作用，產生短鏈脂肪酸的過程，圖片來自Nature (Justin L. S. et al., 2016)
微生物與先天免疫系統
先天免疫系統是人體本身具有的免疫防禦體系，包括一系列的免疫細胞（主要是各類白細胞）和相應的信號傳遞機制。它們時刻待命，一旦發現有病菌侵入即刻開始行動，通過非特異的方式識別和防禦感染源。
一般情況下，先天免疫系統並不攻擊人體共生微生物，它們之間存在密切的溝通和聯繫，共同維護人體健康。而腸道菌群是對飲食、基因和免疫信號等外環境做出反應的信號樞紐，可影響宿主的代謝、免疫力和對感染的反應。
先天免疫系統中的造血和非造血細胞分布在宿主–微生物交互的表面，具有感知微生物或它們的代謝產物的能力，可將這些信號轉化為宿主的生理反應以及對微生物生態的調節。如果先天免疫系統和腸道菌群之間的信號轉導過程出現了異常，就可能導致多種疾病。
雖然腸道上皮細胞並不是先天免疫系統的成員，但是在它的表面附著了大量先天免疫系統的各種受體。先天免疫系統對腸道微生物的識別就發生在腸道上皮細胞上。腸壁細胞實際上是把腸道微生物信號傳遞給宿主的交互界面，包括粘膜、抗菌肽和細胞代謝的動態調節。
骨髓細胞是人體內重要的具有造血和免疫系統恢復功能的細胞。微生物能夠影響多種器官中骨髓細胞的發育，要是沒有微生物及其代謝產物，骨髓細胞的發育就會受到影響，例如系統性的細菌感染。雖然人體的先天免疫系統受腸道微生物影響，但是它也不是逆來順受的「受氣包」，先天免疫系統也會有選擇地調節腸道微生物的組成和代謝。事實上，能夠調節先天免疫系統的腸道微生物也有選擇性，並不是腸道里的微生物都有此功能。
多種涉及微生物-先天免疫系統的相互影響的疾病，圖片來自Nature (Christoph A.T. et al., 2016)
來自以色列魏茲曼科學院的Eran Elinav教授和Eran Segal教授指出，由於動物模型和人體存在差別，在小鼠模型中獲得的研究結果仍需在人體中再次驗證；現有的關於微生物和先天免疫的知識並不完美，可能還存在其它機制，微生物與先天免疫系統相互作用的關係複雜，所以需要系統地研究和篩選可作用於先天免疫系統的腸道微生物，並可能發現更多的相互作用機制。
他進一步表示，與獲得性免疫比較清晰的相互作用機制相比，現在還不清楚哪些細菌、效應分子和分子機制參與了微生物對先天免疫細胞的調節。因此，在制定相關疾病的治療方案時，需要充分考慮飲食、益生菌、藥物等能夠影響微生物組成的因素，它們都能直接或間接對先天免疫系統產生影響。
2015年，Elinav教授和Segal教授一篇發表在《細胞》雜誌的文章顯示，通過個性化飲食可以精確控制血糖，他們已經將這項技術授權給一家名為DayTwo的公司，並且二人都作為公司的成員專門提供基於微生物的個性化營養服務。他們是人體微生物領域內產學研結合，再轉化為實際應用的範例。
腸道微生物與適應性免疫系統
適應性免疫系統，也稱特異性免疫系統或獲得性免疫系統，是針對特定病原產生的免疫系統。與先天性免疫系統不同，適應性免疫系統是後天被某些病原菌感染後，有針對性的形成的特異性免疫反應系統，該系統主要包括細胞免疫（T細胞）和體液免疫（B細胞）。由於每個人一生中遇到的病原菌的種類和機會是不同的，因此，不同人的適應性免疫系統具有十分明顯的個體差異性。實際上，腸道微生物與適應性免疫系統密切相關，不同個體的適應性免疫系統受到腸道微生物的影響也不同。
日本理化研究所（RIKEN）腸道穩態實驗室負責人Kenya Honda和紐約大學教授Dan Littman教授是研究免疫系統和腸道微生物關係的專家，他們介紹了黏膜上特定位置分布的免疫系統T細胞和B細胞的表型和功能受微生物影響。這些細胞在抑制對無害抗原的響應、加強腸黏膜屏障功能完整性和維持免疫系統的平衡中發揮重要作用。反之，腸道菌群失衡也可引起多種免疫系統疾病。這種可區分穩態，病原微生物和宿主之間的相互作用機制研究，有助於發現預防或調節炎症性疾病和提高腫瘤免疫治療的療效。
微生物介導的Th17細胞和自身免疫，圖片來自Nature (Kenya Honda. et al., 2016)
腸道微生物對病原菌的抵抗
微生物對人類健康有重要作用，它們不僅跟人的先天免疫和適應性免疫系統密切相關，幫助這兩個免疫系統的發育和成熟，還能夠直接作用於病原菌。
近年來的研究顯示，微生物的改變可導致對病原菌產生耐藥性或促進病原菌感染。其中，抗生素能對腸道菌群產生深遠影響，不僅改變腸道的營養狀態，還可能導致致病菌的增殖。實際上，病原菌可以利用腸道微生物產生的碳和氮作為營養來源和調節信號以促進其自身的生長和發揮毒力。通過引發炎症，這些細菌能夠改變腸道環境，並使用獨特的系統來推動自身的增殖。
抗生素對腸道微生物和病原菌的影響，圖片來自Nature (Andreas J. B. et al., 2016)
來自美國加州大學戴維斯分校的Andreas B?umler教授主要關注病原菌的感染、抗生素的使用和腸道微生物的關係。6月，他們剛在《自然》雜誌上發表關於抗生素引起腸道微生物改變機制的研究，解釋了服用抗生素如何改變腸道菌群，增加沙門氏菌等病原菌生長的營養物的可獲得性。
該文章的另一位作者，來自德州大學西南醫學中心的Vanessa Sperandio教授主要關注病原菌感染宿主的機制。她的研究涉及細菌是如何識別宿主，以及如何利用這方面的知識來干擾細菌的感染。其曾發表關於細菌病原體，如腸出血性大腸桿菌（EHEC）、沙門氏菌、土拉杆菌等典型的「超級細菌」，是如何利用微生物菌群與宿主的這種細胞—細胞之間的信號轉導方法，來判斷和識別宿主環境。研究發現病原菌與宿主之間的溝通依賴激素，包括宿主的腎上腺素和去甲腎上腺素（NE）等應激激素以及細菌芳香性激素樣信號Autoinducer-3。
人類為了殺滅病原菌發明了抗生素，但抗生素的使用會對人體微生物產生巨大影響，而人體微生物又與先天免疫和適應性免疫系統密切相關，這似乎形成了一個怪圈。人體共生微生物和病原菌究竟誰是敵是友，需要免疫系統來識別，三者之間形成了微妙的關係。理解微生物、宿主和病原菌之間的相互作用機制，將有助於制定通過調節微生物來對抗傳染性疾病的策略。
微生物研究可用於疾病的精準診療
重量級人物往往都會被用來壓軸。這組文章的最後一篇出自去年剛被加利福尼亞大學聖迭戈分校挖走的Rob Knight教授。他是微生態研究領域的大牛，不僅生物信息做得好，還積極鼓勵大眾參與科研並非常熱衷於科普。
Knight教授提出的微生物基因組關聯分析（MWAS）方法，實際上借鑒了全基因組關聯分析（GWAS）的稱謂。華大基因也曾發表過一篇文章介紹了一種宏基因組關聯分析（MGWAS）的方法。實際上它們都是類似的方法，目的都是將多種複雜的基因信息和表型信息進行關聯分析，從而尋找與疾病關係密切的特異基因。
DNA測序、蛋白質組學和代謝組學，計算工具的快速發展使得我們對微生物組及其與疾病之間的聯繫了解得越來越多，特別是時間序列研究以及多分子的視角促進了微生物基因組關聯分析的發展。早期的研究結果雖然顯示了微生物基因組關聯分析的有效結果，但是其臨床試驗申請還沒有被批准。由於微生物和宿主之間存在複雜的關係，記錄和整合宿主的飲食、化學和健康狀態，以及確定研究需要的動態變化的觀測頻率，對開展基於微生物的精準診斷和治療來說具有重要意義。
開發微生物全球定位系統（M-GPS）提供個性化干預指導，圖片來自Nature ( Jack A. G. et al., 2016)
如何尋找與疾病相關的腸道微生物？事實上，科學家已經在不同的分類水平上尋找到了多種疾病的生物標記物。有些標記物是在門或屬水平，如與肥胖、IBD和癌症等相關的腸道微生物。當然，有些生物標記物並不具體涉及某個菌，可能是在某一類別或者某幾類菌，也可能是其它分類標準，如腸型。僅從微生物分類的水平尋找生物標記物是不夠的，宏基因組分析能夠發現一些與疾病相關的微生物功能基因，從微生物實際參與的代謝過程來發現疾病的特異生物標記物似乎離摸清楚微生物與疾病的關係更近一步。但是很多研究只是停留在人體微生物與疾病的相關上，建立疾病與人體微生物的因果關係才能更好應用於臨床。
此外，微生物的代謝產物對人體的影響廣泛，尋找和鑒定與人的健康和疾病密切相關的代謝產物能夠幫助人們了解具體的分子機制，從而為干預和治療疾病提供有效的靶點。
事實上，人體微生物並不是一成不變的，它們始終處在動態變化中，摸清其變化規律十分必要。目前所有的努力並不是為了解釋健康和疾病發生的原因，最終目的是為了預防疾病，為了預測未來的健康走向，這就需要結合多組學的信息，採用MWAS的方法對疾病進行精準的診斷和治療。
在這篇文章中，作者還提出了大量具體的原則和建議，並且提出了一個叫做微生物全球定位系統的設想，希望能夠把全球不同地區、不同種族、不同飲食和生活習慣的人群進行詳細區分，然後根據他們體內微生物，提供個性化的、精準的診治方案。
Knight教授實驗室致力於使用和發展最先進的計算和實驗技術，來解答一些基本生物學問題，包括生物分子的組成，不同生態系統基因組和菌群，包括複雜的人體微生物生態系統的進化過程。他們實驗室做了很多開放訂閱和訪問的科學模型，提供免費、開放源碼的軟體工具和公開所有可用的協議和數據，以提高大眾了解微生物生態的興趣，並進一步努力促使公眾更積極地參與科學研究。目前，世界各地分析微生物測序數據最常用的免費開源軟體QIIME就是來自Knight教授實驗室。此外他還主持了一個「American Gut」項目，旨在讓美國大眾了解自己的腸道微生物組成。
參考文獻
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