一封中國留學生郵件曝光，數億美元基因編輯專利之爭再起波瀾

一封18個月前的郵件，攪動了一場涉及數億美元的官司，給一場科學家之間的專利之爭添加波瀾。

打官司的兩方是加州大學伯克利分校詹妮弗杜德娜（Jennifer Doudna）和麻省理工學院博德研究所（Broad Institute）張鋒，他們爭奪的對象是當前最為主流的基因編輯技術被譽為「基因魔剪」的CRISPR-Cas9的專利。

基因編輯技術可以實現對DNA片段的敲除、加入等，在可預計的未來，將在治療疑難雜症上大有市場。目前已有數個關於CRISPR的生物技術公司成立，涉及數億元的風險投資。其中就包括張鋒創立的、已經公開募股籌得9440萬美元的公司Editas Medicine和杜德娜創立的、獲得諾華兩輪共計8500萬美元投資的公司Intellia Therapeutics。

近日，一封來自張峰實驗室前工作人員林帥亮倒戈的郵件被公開，讓CRISPR的專利之爭升級。這是一封帶著求職意向的郵件，發送時間是2015年2月28日，收件人正是杜德娜。信中，林帥亮表示，仔細核對博德的專利申請文件後，他發現「張鋒不僅對我不公平，對科學史也不公平」。林帥亮認為，張鋒和叢樂（張鋒當時的博士生）的實驗數據是被誤讀和誇大的，「像一個笑話」。他向杜德娜謀求其實驗室的職位，並表示如果需要可以提供當時的實驗記錄。

此外，林帥亮透露，自己從2011年10月開始在張峰實驗室工作，當時是實驗室中唯一一個著手研究CRISPR的人，而其他人都埋頭於上一代的基因編輯技術TALEN。2011年10月至2012年6月，林帥亮在張鋒實驗室期間，正是張鋒證明自己率先在人類細胞上進行CRISPR基因編輯的關鍵時期。林帥亮提到，2012年6月，因為母親的手術和國內的博士學位，他選擇回國。

正是在2012年6月，杜德娜和她的合作者瑞典于默奧大學的埃馬紐埃爾卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）在線發表了關於利用原核生物的CRISPR系統在體外編輯試管中的DNA的論文。林帥亮說，張鋒和叢樂是在看到杜德娜的論文後，在不告知林帥亮的情況下，迅速將研究方向轉向了CRISPR，而在此之前的CRISPR實驗並不成功。

在2013年以前，美國的專利歸屬實行的是先發明制度，誰更早地發現CRISPR，誰就獲得專利歸屬。按照林帥亮的說法，張鋒在CRISPR上取得進展是在杜德娜發表論文之後，現在的專利歸屬是「誤歸」。

林帥亮在2015年2月28日發給杜德娜的郵件，主題為「博德研究所的CRISPR專利以及申請貴實驗室的職位」。

CRISPR專利之爭時間線回顧

林帥亮的版本和此前張鋒公開表示的說法相矛盾。

據張鋒此前接受美國媒體STAT的訪談中提到，2011年2月，他在一場研究報告中第一次接觸到CRISPR，隨即和叢樂決定跳過原核生物，直接在老鼠和人類的細胞中研究CRISPR系統的有效性，並在2012年春完成基礎工作，但為有更重大的進展突破，暫時沒有發表。

直到2012年6月，杜德娜發表論文，張鋒實驗室爭分奪秒，在2012年10月向《科學》投稿，並在2013年1月3日在線發表。

專利之爭也在那時拉開帷幕。科學專利一般在論文發表前夕開始申請。2012年5月25日，加州大學伯克利分校向美國專利與商標局提交了與CRISPR相關的專利申請。同年12月12日，張鋒與博德研究所也向美國專利與商標局提交了申請，申請對象是在哺乳動物細胞的基因組上進行CRISPR-Cas9基因編輯這一方法。

儘管在申請時間上，張鋒比杜德娜晚了近7個月，但由於專利申請周期長，杜德娜沒有因此得勢。反而，張鋒通過繳納70美元的快速審核通道，憑藉能證明自己比杜德娜更早做出實驗的實驗記錄本，在2014年4月15日，獲得了美國專利與商標局關於CRISPR的第一個專利授權。專利許可權包括在真核細胞或者任何細胞有細胞核的物種中使用CRISPR。這意味著張鋒擁有在除細菌之外的所有生物，包括老鼠、豬和人身上使用CRISPR的權力。

但杜德娜和加州大學伯克利分校並沒有就此讓步，並一直積極尋找更多證據證明自己才是CRISPR的第一發現者。

CRISPR專利到底花落誰家算實至名歸？張鋒和杜德娜各有落腳點。杜德娜和加州大學伯克利分校認為，張鋒只是諸多杜德娜論文的跟進者之一，將CRISPR運用到老鼠和人類細胞上只需要常規技術。但張鋒一方的理由是：杜德娜只是預測CRISPR會在人類細胞上有效，自己是第一個將CRISPR運用到人類細胞中的人。

今年1月11日，美國專利與商標局宣布重啟將CRISPR-Cas9關鍵專利授予博德研究所的決定。

對郵件風波的回應

郵件的公開，讓科學界這場一波三折的專利之爭又添了不少火藥味。這不僅因為這是來自張峰實驗室前工作人員的披露，更是因為，在2012年12月，張鋒和博德研究所的CRISPR專利申請名單中，林帥亮在列。

2011年10月至2012月6月，在張峰實驗室時，林帥亮的身份是北京大學、清華大學和北京生命科學研究所聯合培養項目的博士生，經北京大學教授饒毅推薦，進入張峰實驗室。離開博德研究所後，林帥亮在哈佛大學生物學家Norbert Perrimon實驗室工作。據悉，林帥亮現在是加州大學舊金山分校醫學院的博士後。

對於林帥亮在郵件中披露的信息，美國時間8月17日，博德研究所的發言人Lee McGuire在該研究所官網發文回應。文中對林帥亮當時在張鋒實驗室時的情況進行介紹，提到說，林帥亮是在張鋒的指導下進行了CRISPR研究，並表示，大量證據顯示，林帥亮的指控是錯誤的。

為證明這點，Lee McGuire列舉了一系列張鋒和林帥亮之間的郵件溝通，比如：2011年8月，張鋒向其介紹了Cas9在基因編輯方面相關方面信息；2011年10月他向其解釋tracrRNA在crRNA二聚體裝載在Cas9過程中的重要性等；2011年11月，他承認由於未能完全遵循張鋒等人設計的實驗計劃操作而導致了部分實驗的失敗。

針對專利的歸屬質疑，Lee McGuire反駁道，大量例子表明，在2011年初，杜德娜發表論文之前，張峰團隊就已經成功設計出了在真核基因組上的CRISPR-Cas9系統。

此外，Lee McGuire對林帥亮發郵件的動機表示懷疑。Lee McGuire透露，2015年2月28日，正值林帥亮3月1日美國簽證過期的前夕，林帥亮向杜德娜發送求職郵件，表示願意提供更多關於博德研究所CRISPR實驗的數據，並在3月2日，得到了加州大學舊金山分校的職位。

北京大學教授饒毅對媒體表示，對自己突然被捲入此事表示意外（林帥亮在郵件中提到自己是饒毅的學生），並透露林帥亮應該曾在他的實驗室當過輪轉學生，對林帥亮的學術印象是正面的，因其對科學前沿很敏感。

8月18日，林帥亮對饒毅表示，自己現在不方便接受採訪，會在合適時候做公開說明。截至發稿前，林帥亮沒有回復頭條新聞的郵件詢問。

此次雙方披露的信息是否屬實，有待美國專利與商標局的調查。

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