科學家發現腫瘤策反巨噬細胞機制，免疫治療又殺出一名悍將
2013年，《科學》雜誌評選出年度十大科技突破(1)，癌症免疫治療高居榜首。雖然當時研究人員還不清楚免疫治療的全部實力，但是他們堅信癌症治療迎來轉折點。
現在看來，《科學》雜誌的預判的確很正確。基於T細胞的CTLA4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑療法，和CAR-T、TCR-T等細胞療法，已經在癌症治療領域出盡風頭。
CAR-T目前還沒有獲得FDA的上市批准，不過CAR-T細胞免疫治療近兩年已經在臨床試驗中挽救了很多人的生命，FDA其實對它也是充滿期待。前不久，Juno Therapeutics的CAR-T免疫療法JCAR015臨床II試驗導致3名患者死亡，FDA臨時叫停Juno的試驗，僅5天後FDA又允許Juno繼續開展臨床試驗。目前Juno和Kite Pharma正在較勁，如果沒有太大的意外，2017年這兩家公司中會有一家的CAR-T獲FDA上市批准。
雖然基於T細胞的免疫治療取得了不錯的成績，但是CAR-T在實體瘤上表現乏力，用於治療實體瘤的PD-1/PD-L1抗體治癒率低，也是醫學界不得不面對的事實。
關於這一點，目前業界已經基本達成共識。對腫瘤免疫治療做出過巨大貢獻的陳列平教授也曾表示，腫瘤免疫逃逸的機制不只一種，我們看到的只是冰山一角，還有許多機制仍有待我們發掘。
正因為這個原因，製藥巨頭一直對新的靶點和機制孜孜以求，不過鮮有收穫。
近期，巨頭和巨額資金突然奔向一個叫CD47的靶點。好像發現大魚了！！
8月16日，成立於2006年的腫瘤免疫治療公司Tioma Therapeutics，經歷10年的默默無聞，突然獲得GSK和Roche等投資的8600萬美元A輪。據Tioma透漏，他們將利用這輪融資推進CD47免疫檢查點抑制劑的概念驗證（proof-of-concept）臨床試驗。
能搞定所有實體瘤的CD47究竟是個啥玩意兒？竟然在驗證概念和臨床早期階段就如此吸金。我猜它的背後一定有非常精彩的科研故事。
如果你讀文章很細心的話，一定會注意到，我在前面反覆提及：當前的腫瘤免疫治療都是基於T細胞的。實際上真正參與到免疫過程的細胞非常多。T細胞只是其中比較厲害的一種。
在人體內有兩個不同的免疫系統，一個是強悍的獲得性免疫系統，以「特種兵」T細胞為代表；另一個是溫和的先天性免疫系統，「保安」巨噬細胞就是其中的一員。
巨噬細胞（紅色）吞噬結核桿菌（黃色）（圖：德國馬普所Volker Brinkmann）
由於基於T細胞的免疫效果強烈，且特異性強，因此，近幾年免疫治療的全面爆發基本上全賴T細胞，無論是CAR-T和TCR-T，還是CTLA4抗體，PD-1抗體，PD-L1抗體。相比之下，只有很少的科學家嘗試利用溫和的巨噬細胞治療腫瘤，儘管它在抵抗疾病中也起到了很大的作用。
當然，這也不能全怪科學家，實際上巨噬細胞自身也有一定的責任。
很早以前，研究巨噬細胞的科學家就發現一個奇怪的現象：作為人體健康衛士的巨噬細胞，它與腫瘤的關係似乎很曖昧。正常情況下，逡巡在人體各處的巨噬細胞的主要任務應該是吞噬對人體有害的細胞；然而，研究人員卻發現，腫瘤組織裡面的巨噬細胞似乎有些異常：巨噬細胞越多的腫瘤，預後越差(2)。這就奇怪了。
通過大量的研究後，科學家有了個驚人的發現：巨噬細胞不僅阻止T細胞等攻擊腫瘤細胞，還親自分泌生長因子滋養腫瘤細胞，促進腫瘤血管的生成，導致癌細胞轉移擴散(3)。尼瑪！這演的是哪出？！
估計就是因為這個原因，科學家才不願讓巨噬細胞去打頭陣。
然而，斯坦福大學的Irving L. Weissman教授和華盛頓大學的William A. Frazier教授等一批科學家則認為：這裡面可能另有隱情。經過他們長達數十年的研究，他們揭開了巨噬細胞「叛變」秘密的一角，有一些驚人的發現，而這些發現極有可能補足基於T細胞免疫治療的不足，掀起免疫治療的新一輪高潮。而2016年，就是這一輪高潮的開端，而且這個開端還有點兒猛。
華盛頓大學William A. Frazier教授
早在1990年，Hattie Gresham團隊偶然在細胞膜上發現了一個整合素相關蛋白（IAP）(4)，這個IAP就是今天的主角CD47。1996年，Frazier教授發現CD47的第一個配體凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1，TSP1）(5)，這個配體是幹啥的呢？它居然就跟細胞的增殖，生長和分化有關。在接下來的20年里，Frazier教授圍繞TSP1和CD47做了大量的研究。2006年，基於他實驗室的研究工作，他聯合幾個科學家成立了Tioma Therapeutics，就是前幾天獲得驚人A輪融資的那家公司。
再到1999年，Weissman教授發現了CD47的第二個配體SIRPα(6)，而這個配體恰恰與免疫信號的傳導有關。十年之後的2009年，Weissman教授再接再厲，在同一期《細胞》上刊登兩篇文章(7； 8)，詳細的闡述了分布在細胞表面的CD47的作用。原來CD47就是用來預防細胞被巨噬細胞吞噬的。簡單地說，只要細胞表面出現CD47，巨噬細胞就會把它當做自己人，免疫過程就被阻斷了。
斯坦福大學的Irving L. Weissman教授
到這裡心中的疑問似乎逐漸清晰了起來，如果腫瘤細胞表面分布著CD47的話，那攜帶TSP1和SIRPα兩個受體的巨噬細胞會收到啥信號？CD47和SIRPα一配對，巨噬細胞就是好朋友了；CD47和TSP1一配對，巨噬細胞就會不自主的促進腫瘤的生長。Bingo！巨噬細胞的確被誤解了，是腫瘤細胞太狡猾。
但是到此時，還有一個問題沒有解決，巨噬細胞是如何吞噬對人體有害細胞的？這個問題又折騰了Weissman教授6年。2015年，Weissman教授終於揭示了巨噬細胞吞噬腫瘤細胞的機制(9)。
巨噬細胞（紫色）正在吞噬癌細胞（橙黃色）
原來在腫瘤細胞的生長過程中，它們的表面會形成一些特異性物質（如鈣網蛋白），就是這些物質暴露了腫瘤細胞的身份。科學家給這些特異性物質取了個形象的名字，叫「吃我」，意思就是「巨噬細胞，你來呀，來吃我呀」(10)。
為了與上面的那個特異性物質相對應，科學家又給CD47取了一個遙相呼應的名字，叫「別吃我」，意思就是「巨噬細胞，你奏凱，我不好吃」(10)。
實際上，CD47是細胞進化出的一種自我保護機制，為了避免被巨噬細胞吞掉，CD47廣泛分布於人體各種細胞。
對於腫瘤細胞而言，如果它的表面出現了CD47，巨噬細胞就不會去動它，即使這個腫瘤細胞同時沖巨噬細胞喊「巨噬細胞，你來呀，來吃我呀」。
腫瘤細胞為了保護自己，在表面布置了比正常細胞更多的CD47（docplayer.net）
解析了巨噬細胞吞噬腫瘤細胞的機制之後，很容易就可以看出，如果能堵住CD47的「嘴」，腫瘤細胞就在劫難逃了。要知道在腫瘤組織中，逡巡著很多巨噬細胞，據統計，巨噬細胞可以佔到腫塊總重量的50%左右(11)。
於是，針對CD47的抗體藥物就出現了。也許你會覺得這種直接堵上所有CD47「嘴」的做法會傷及無辜，幸運的是，大部分正常細胞都不會去「調戲」巨噬細胞，只有腫瘤細胞才會「得意忘形」地喊「巨噬細胞，你來呀，來吃我呀」。所以CD47抗體對人體的傷害是極小的(10)。
（A）CD47與SIRPα結合，巨噬細胞不吞噬腫瘤細胞；（B）CD47被抗體結合，腫瘤細胞被吞噬（liferaftgroup.org）
在積累了大量的研究成果之後，Weissman教授立即聯合另外三名科學家創辦了Forty Seven（這個名字應該是直接來源於CD47），並將實驗室的100多項專利全部授權給Forty Seven，其中就包括CD47的免疫檢查點抑制劑Hu5F9-G4。
目前在全球範圍內主要有4家公司在研髮針對CD47的藥物，除了Tioma Therapeutics和Forty Seven之外，還有Celgene和Trillium Therapeutics。
Celgene的CD47抗體CC-90002是2012年從Inhibrx獲取授權，2015年CC-90002開啟了兩個I期臨床試驗實體瘤和血癌患者的招募工作。Trillium Therapeutics的CD47抗體是今年1月27日，以3200萬美元的價格從Fluorinov Pharma買的。就在8月17日，Trillium也宣布，它的CD47抗體TTI-621也獲得FDA的臨床試驗批准，即將開展實體瘤的I期臨床試驗。
Celgene的臨床前動物實驗表明，CD47抗體CC-90002幾乎對所有的腫瘤類型都有效果。不僅如此，在使用CD47抗體藥物之後，巨噬細胞會吞噬大量的腫瘤細胞，此時釋放到環境中的腫瘤特異性抗體又會激活T細胞(12)，所以這是一個正向的免疫調節機制。
更讓人感到意外和驚喜的是，上個月，Weissman團隊在《自然》雜誌撰文稱(13)，CD47抗體還可以用於治療心臟病。心腦血管疾病和癌症是目前人類最大的兩個死因，沒想到居然要同時被CD47抗體拿下了。真是一箭雙鵰。再回過頭來看Google、BMS和Roche等的投資，真心覺得值了。
癌症免疫治療的另一波高潮要來了！
參考資料：
【1】Couzin-Frankel J. 2013. Cancer Immunotherapy. Science 342：1432-3
【2】Steidl C， Lee T， Shah SP， Farinha P， Han G， et al. 2010. Tumor-Associated Macrophages and Survival in Classic Hodgkin s Lymphoma. New England Journal of Medicine 362：875-85
【3】Biswas SK， Mantovani A. 2010. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets： cancer as a paradigm. Nat Immunol 11：889-96
【4】Brown E， Hooper L， Ho T， Gresham H. 1990. Integrin-associated protein： a 50-kD plasma membrane antigen physically and functionally associated with integrins. The Journal of Cell Biology 111：2785-94
【5】Gao A-G， Lindberg FP， Finn MB， Blystone SD， Brown EJ， Frazier WA. 1996. Integrin-associated Protein Is a Receptor for the C-terminal Domain of Thrombospondin. Journal of Biological Chemistry 271：21-4
【6】Jiang P， Lagenaur CF， Narayanan V. 1999. Integrin-associated Protein Is a Ligand for the P84 Neural Adhesion Molecule. Journal of Biological Chemistry 274：559-62
【7】Jaiswal S， Jamieson CHM， Pang WW， Park CY， Chao MP， et al. 2009. CD47 Is Upregulated on Circulating Hematopoietic Stem Cells and Leukemia Cells to Avoid Phagocytosis. Cell 138：271-85
【8】Majeti R， Chao MP， Alizadeh AA， Pang WW， Jaiswal S， et al. 2009. CD47 Is an Adverse Prognostic Factor and Therapeutic Antibody Target on Human Acute Myeloid Leukemia Stem Cells. Cell 138：286-99
【9】Feng M， Chen JY， Weissman-Tsukamoto R， Volkmer J-P， Ho PY， et al. 2015. Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide： Roles of TLR and Btk. Proceedings of the National Academy of Sciences 112：2145-50
【11】Morrison C. 2016. Immuno-oncologists eye up macrophage targets. Nat Rev Drug Discov 15：373-4
【12】Tseng D， Volkmer J-P， Willingham SB， Contreras-Trujillo H， Fathman JW， et al. 2013. Anti-CD47 antibody-mediated phagocytosis of cancer by macrophages primes an effective antitumor T-cell response. Proceedings of the National Academy of Sciences 110：11103-8
【13】Kojima Y， Volkmer J-P， McKenna K， Civelek M， Lusis AJ， et al. 2016. CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Nature 536：86-90
微生物的江湖：火熱的研究，蒙圈的產業，以及保健品的第二春百億無創唐篩市場背後的野心激進與英雄末路免疫治療、基因治療和疫苗，mRNA都要插一腳了！這不是「星際迷航」的劇照，這是未來AI讀片的現場！我知道這聽起來很瘋狂，但機器診斷疾病又發展出一個強勁的分支
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