中國癌症患者赴美治療背後：近7成治療方案被改

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癌症患者赴美「當小白鼠」的背後

三年前，骨科醫生李明磊感到左胸疼痛越來越重，他決定去做一次CT檢查。在發現肺部有一個4公分左右的結節以後，他給自己確診了——癌。

就在上周末，李明磊在美國波士頓的查爾斯河邊跑完了5公里，而兩年前，他是被妻子用輪椅推下飛機的。在被診斷為肺癌IV期以後，北京的醫生告訴他，他的生命也許只剩下半年時間了。

如今，李明磊定期來哈佛大學附屬的麻省總醫院治療癌症。他病情的好轉也許並不能被稱為醫學奇蹟，而只是赴美國治療癌症的眾多患者中普通的一個案例。當然，他也是足夠幸運的——EGFR19基因突變，讓他進入了第三代靶向葯的臨床試驗，在試驗開始的兩周以後，轉機就出現了。

位於北京的出國看病服務機構盛諾一家的市場調查結果顯示，中國每年赴美就醫的患者約有3000人，其中70%為腫瘤患者。在現有藥物有效的情況下，參加臨床試驗並非病人的首選。然而，一旦患者對抗腫瘤藥物產生抗藥性，美國的新葯臨床試驗很可能成為他們的最後一搏。

在美國著名的MD安德森癌症中心，每天有數百項臨床試驗在同時進行，超過90%的腫瘤患者會主動向醫生詢問：「我是否可以參加新葯的臨床試驗？」如今，這裡也不乏從中國轉診來求治的晚期腫瘤患者。

67%的治療方案被改變

38歲的李明磊在北京一家知名三甲醫院就診時，這裡的醫生告訴他，他屬於「肺癌IV期，只能保守治療，沒有機會手術」。他知道，醫生給出的分期，意味著他患的是有遠處轉移的晚期肺癌。這讓他陷入了絕望。在接下來兩個療程的化療中，李明磊的身體被化療藥物攻擊得虛弱不堪，最終他已經無法自行翻身。

世界衛生組織（WHO）的報告指出，肺癌是世界最常見的惡性腫瘤，占癌症死亡人數的19.4%。由於控煙不力等原因，肺癌也是中國惡性腫瘤死亡的首要原因。預計到2025年，中國的肺癌患者數量將達到100萬，成為世界上肺癌人數最多的國家。

雖然肺癌在中國的5年存活率為16.1%，與美國的17%十分接近，但就癌症治療的總體水平而言，中國癌症發病率接近世界水平，而死亡率卻高於世界水平。數據顯示，美國癌症患者5年存活率在60%至70%，而中國癌症患者的5年存活率僅在30%左右。

活檢和基因檢測為李明磊找到了患癌的精確病因——EGFR19基因突變。他說：「在國內，這種情況幾乎沒治。但在美國，當時已經有了針對EGFR19基因突變的第二代特效藥阿法替尼，第三代藥物AZD9291的臨床試驗也已經進行到了第Ⅲ期。」於是，他決定去美國去「碰碰運氣」。

在經過一系列非常專業的病歷資料準備以後，李明磊選定在全美綜合醫院名列前茅的麻省總醫院就診。按照預約時間赴美以後，到達波士頓的第二天他就前往醫院去見醫生。美國醫生一邊叫他「李醫生」，一邊起身與他握手。腫瘤科專家還為他約了一位胸外科醫生，共同討論治療方案。

與國內醫生的意見不同，美國醫生告訴李明磊，在靶向藥物治療見效後，剩下的原發病灶可以再行手術治療。

治療方案被改變的另一個原因則在於藥品的差異。「大量的癌症患者到美國選擇了新的治療方案，因為我們最新的藥品是美國2011年上市的，美國2012年、2013年…… 一直到2016年的葯，我們都沒有。」

蔡強舉例說，他們介紹過一個皮膚癌患者去美國看病，結果，美國的醫生髮現，中國用的葯是美國30年前的。

實際上，中國醫生基於國內上市的藥品而給患者制定的治療方案並沒有錯誤，只是藥物不夠先進。在新葯研發落後的情況下，中國醫生難為無米之炊。一位患者在美國取得了滿意的治療效果後這樣說：「這就好像美國都在用iPhone6了，我們還在用iPhone3。當然，這只是一個不夠恰當的比喻，在手機方面，中國人是完全不甘落伍的。」

幸運的是，張天銀符合臨床試驗的入組條件，進入試驗組後，他一直接受治療，如今已有六七年，他對效果很滿意。現在，他不覺得自己是在接受試驗，而把這個過程當成一個完整的治療方案。

審批積壓1.7萬件

中國新葯研發的落後已是不爭的事實。根據美國臨床試驗註冊中心的數據，截至2015年10月，全球共有201149項臨床試驗登記註冊，其中有48.53%在美國進行，在中國開展的藥物臨床試驗僅佔9.75%。

以抗肺癌葯為例，美國已經開始了第IV代靶向藥物的臨床試驗，而中國還停留在第I代靶向葯上。這意味著，一旦患者產生抗藥性，在中國治療的患者將沒有其他藥品可供選擇。

中國新葯審批的第一步是批准開展臨床試驗。2007年發布的《藥品註冊管理辦法》對每個審批環節都做了時間限定，其中，新葯臨床試驗審批的時間不得超過90天，但實際上，來自國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱食葯監局）的數據顯示，2014年，中國1.1類新葯、3.1類新葯及6類新葯申報臨床試驗的平均審評時間為14個月、28個月和28個月。

而在美國，申報者向美國食品藥品監督管理局（以下簡稱FDA）提出新葯臨床試驗申請後，如果30天內沒有收到FDA作出暫停臨床研究的決定，便意味著通過審批。

相對於美國「寬進嚴出」的審批制度，中國剛好相反。申報者必須經過國家和省級葯監管理部門的兩級審批，獲得批件後，才可以進行臨床試驗。

中國臨床試驗對申請者的藥學研究資料要求更為詳細，所有材料要在Ⅰ期臨床試驗前提交，且在4個月內一次性補齊所有材料。但事實上，對於新葯的臨床試驗而言，許多研究數據難以在Ⅰ期臨床前提交。在美國，這些資料都可以隨著研究計劃的開展而逐步提交。

為了提高FDA的工作效率和藥品審評審批質量，美國早在1992年頒布的《處方葯申報者付費法案》中便要求：新葯申報者可以向FDA交納一定的申請費、處方葯生產場地年費等，並要求FDA必須在限定的時間內，完成審評、審批工作。這項收入可以讓FDA聘請更多不同領域的專家和審評人員、更新信息技術設施，極大地縮短審批時間。

擁有9300多名僱員的FDA，是美國聯邦政府僱員最多的政府部門之一。但區別於美國的半商業化模式。公開數據顯示，2014年，中國食葯監局機關行政編製為345人，其中稽查專員僅有10人。雖然食葯監局在受理藥品註冊申請時收取一定的費用，但這些費用全部上繳國庫，並不能用於優化審評資源。

食葯監局發布的《2015年度藥品審評報告》顯示，雖然約120名葯審中心工作人員，完成了2015年9601件審評任務，但仍然有1.7萬件積壓。

在人力不足的情況下，中國市場上的新葯、疫苗、醫療器械等都落後於歐美。譬如，第一支預防宮頸癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批准上市並進入很多國家的市場，但由於該疫苗遲遲不能在中國獲批，有不少中國女性選擇出境在私立診所接種。直至今年7月18日，首支HPV疫苗才獲批在中國上市，而這一審批過程經歷了近10年時間。

為了加速一些用於治療危重疾病的藥品審評，FDA設立了快速通道、優先審評、加速審批、突破性療法等4條特別審批通道。蔡強介紹說，這些特殊渠道「審批的速度要比常規快很多，有時候只需要三個月」。

2012年，美國第5次修訂《處方葯申報者付費法案》，強調改進FDA的快速審批通道，包括培訓此類藥物的審查人員，並且提出要優先審查孤兒葯。第三代靶向葯AZD9291得以在2015年11月上市，便是有賴於快速審批通道。

中美臨床試驗差別大

2014年11月6日，李明磊服用了第一片二代靶向葯阿法替尼，這種葯當時已經在美國上市一年，而國內還沒有引進。李明磊清楚地記得，在服藥5周後，PET-CT顯示，脊柱和肋骨上的轉移病灶就消失了，肺部原發病灶也縮小了60%。

但不到一年，醫生就發現李明磊對阿法替尼產生了抗藥性，穿刺檢查顯示，他出現了耐葯基因突變。但這剛好符合了AZD9291臨床試驗的入組標準，當時試驗已經進行到第Ⅲ期。

李明磊從申請參加試驗到正式入組，僅用了一個月時間。申請前，醫生向他充分告知了藥物的風險及可能產生的副作用，他毫不猶豫地簽署了授權同意書。

這份授權同意書，還需要經過第三方倫理委員會審查通過。

作為這間第三方稽查公司的總監，蔡緒柳發現，有的醫院會將患者集中在一起，由一個醫生給幾十個患者講述試驗的風險與利益，再讓患者決定是否在授權同意書上簽字。「這樣做可能會讓患者之間互相影響。」

在美國，臨床試驗用藥雖然是免費的，但患者的檢查費用會高於平常。因而，參與臨床試驗的患者往往會得到醫生更加細緻的問診，醫護人員願意花更多的時間充分了解患者的依從性、配合度。醫生也會給患者留下緊急情況下的聯繫方式，護士會時常給患者打電話，確保及時跟蹤患者的服藥情況、不良反應並協助患者填寫試驗表格等。

但是，在中國，主導臨床試驗的大多是有資質的三甲醫院的醫生，他們通常是主任醫師，是整個醫院裡最忙的一群人。「其實，只要是研究者能夠充分參與進來的臨床試驗，都會做得很不錯。但基本上，他們很少有時間參與。」蔡緒柳說。

由於中國只有400多家可以進行臨床試驗的醫療機構，其中主要是三甲醫院，而藥物研發和銷售都需要依靠醫院，這讓中國的葯企不敢得罪這些醫院和醫生。

蔡緒柳說：「中國很多臨床試驗的方案，都是依靠醫藥研發合同外包服務機構（簡稱CRO）和醫院共同設計，有的葯企還不如CRO專業。」一些葯企甚至會在與CRO的合同中註明：必須保證臨床試驗通過。

如今，王常玉在成都創辦了華免生物科技有限公司，他感到，信任是中美臨床試驗最大的差距。「美國講究信用，申報時唯一的審查就是看你申報的資料中，結論、推論有沒有錯誤，不會去質疑你的試驗程序和結果。」

因為在美國，一旦確定試驗方案，十分細微的程序變動都需要主動向FDA報備，哪怕一個病人的輸液時間從1小時變為2小時。但中國醫生後補簽名、後補檢查記錄、甚至後補化驗單的現象並不少見。

王常玉甚至聽說，「葯企需要什麼樣的數據，醫院就能給你什麼樣的數據。」一位業內知情人士透露，一些臨床試驗為了確保藥物有效，會直接修改原始數據。有的醫院會將對照組和實驗組「掉個個兒」；還有研究者會直接修改病人病歷；也有的醫院會在患者參加臨床試驗前，將他的腫瘤大小「量大一點」，最終結果評估的時候再「量小一點」，藥物的療效便因此而「顯現」。

文 | 中國新聞周刊

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