山東大學劉新泳教授課題組在抗艾滋病藥物研究領域取得重要進展

知識 08-23

艾滋病（AIDS）是當今世界嚴重威脅人類生命健康的傳染性疾病，其病原體為人免疫缺陷病毒（HIV），其中HIV-1是致病的主要亞型。HIV-1逆轉錄酶（RT）在該病毒的說明周期中發揮關鍵性的作用，使其成為抗HIV-1藥物研發的重要靶標RT抑制劑主要包括核苷類逆轉錄酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑。其中，非核苷類抑制劑具有活性高、選擇性強、毒性低等諸多優點，是目前治療艾滋病高效抗逆轉錄病毒療法（俗稱「雞尾酒療法」）的重要組成部分。但是非核苷類抑制劑在臨床治療中易出現耐藥性、具有一定的毒副作用及葯代動力學性質差等缺點在很大程度上限制了其廣泛應用。因此，研發高效、廣譜抗耐葯以及具有良好葯代動力學性質的新型非核苷類抑制劑是目前抗艾滋病藥物研究的重要領域之一（J. Med. Chem., 2012, 55, 3595; J. Med. Chem., 2016, 59, 2849，點擊閱讀相關）。

山東大學劉新泳教授課題組在抗艾滋病藥物研究領域取得重要進展

近日，山東大學藥學院藥物化學研究所劉新泳教授、展鵬副教授所在團隊與比利時魯汶大學醫學院微生物與免疫學研究所研究人員通力合作，運用基於靶標結構的藥物設計手段、結構多樣性化學合成、結合細胞及靶點水平的生物活性測試方法以及初步的成藥性評價，發現了一類結構新穎的噻吩並嘧啶類HIV-1抑制劑，對HIV-1野生株和多種臨床常見突變株均表現出很強的活性，具有較高的開發前景。其中化合物27的活性尤為突出，其對HIV-1野生株的EC50值為1.4 nM，是最新一代上市藥物依曲韋林（Etravirine）的2.8倍。該化合物抑制單突變株L100I、K103N和Y181C的活性與依曲韋林相當，EC50值分別為3.4 nM、2.9 nM以及3.2 nM；對於單突變株Y188L、E138K（新一代非核苷類藥物常見耐葯珠）以及雙突變株F227L+V106A，其EC50值分別為3 nM、2.9 nM以及4.2 nM，遠遠優於依曲韋林（對三種突變株的EC50值分別為20.5 nM、14.4 nM以及29.4 nM），活性均提高了5倍左右；對於雙突變株RES056（K103N/Y181C），其EC50值為30.6 nM，與依曲韋林接近（EC50 = 17 nM）。特別指出的是，化合物27的細胞毒性很低（CC50 > 227 μM），對HIV-1野生株的選擇性指數大於15910，遠遠高於多個上市藥物。在動物試驗中，27同樣表現出了較低的毒性（LD50 > 2000 mg/kg），以及良好的葯代動力學性質。總之，化合物27是具有重要開發前景的新一代非核苷類抗艾滋病藥物候選分子。目前，該化合物正進行臨床前規範化的成藥性評價。本文還詳細探討了噻吩並嘧啶類化合物的構效關係，並通過分子模擬分析了該類化合物的作用模式及抗耐藥性機理，為進一步的結構修飾奠定了理論基礎。

該研究成果在線發表於藥物化學領域頂尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上，論文第一作者為山東大學藥學院的在讀博士生康東偉同學，通訊作者為劉新泳教授、展鵬副教授及比利時魯汶大學的Christophe Pannecouque教授。化合物的葯代動力學試驗由山東大學第二附屬醫院的方增軍協助完成。

該研究工作是劉新泳教授課題組多年來抗艾滋病藥物研究工作的延伸與深化，得到了多項科技部、國家自然科學基金委國際合作重點項目及面上項目的持續資助，以及山東省重點研發計劃（重大關鍵技術）等項目的資助。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00738

原文：Design, Synthesis and Evaluation of Thiophene[3,2-d]pyrimidine Derivatives as HIV-1 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Significantly Improved Drug Resistance Profiles.

J. Med. Chem., 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00738

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