「滴水不漏」的醫療膠水，要上哪兒去找？

（伏維閣主/譯）一個瘦小的早產女嬰正在和死神做鬥爭。醫生戴著白色的乳膠手套，托起她的身子。她的身體只有手掌末端到指尖那麼長。她的腦袋靠在醫生的手腕上，腿掛在醫生的指尖上。她的胳膊上一塊紅一塊白，插著輸液管，只有一根手指那麼長。但是她的肚子卻誇張地鼓了起來，跟她的瘦小身材完全不成比例。你能透過她的皮膚，看見盤根錯節的小腸。

美國加州大學舊金山分校的外科醫生邁克爾·哈里森（Michael Harrison）用這令人痛心的畫面強調了胎兒介入手術可能帶來的風險，而他正是這種技術的開創者。在某些特別危急的情況下，哈里森和其他醫生不得不在胎兒還沒離開子宮時進行手術，但這也要用風險去交換。要想完成手術，哈里森需要把狹長的儀器穿進保護胎兒的羊膜囊。但是，這可能會使羊膜囊破裂，導致胎兒早產，甚至死亡。

「這是一個可怕的未解難題，」 哈里森說。因此，他致力於研發粘合新材料，防止胎膜被手術破壞。為了實現這個目標，他與好幾位美國化學家展開了合作，比如加州理工大學的羅伯特·格拉伯斯（Robert Grubbs）和加州大學伯克利分校的菲利普·梅瑟史密斯（Phillip Messersmith）。「如果我們能預先提高胎膜的密封性，就可以在不造成泄漏的情況下把醫療器械穿進去了」，他說。

研發這種密封膠相當困難，如果你曾在洗手台洗掉過手指上的創可貼，就能明白其中的一個原因——水是很多常用粘合劑的天敵。小小的水分子溜進聚合物長鏈組成的網路，擠進粘合劑與被粘合的表面之間。一旦進了水，水就會讓粘合劑膨脹起來，改變它們的特性，把它們的結構逐漸破壞。而就像我們身體里其他很多用得上粘合劑的地方一樣，羊膜囊里滿是水樣的體液。

羊膜囊里充滿羊水，而水是很多常用粘合劑的大敵。圖片來自：pregmed.org

正因為如此，化學家一直在努力尋找能克服液體影響的粘合劑。他們中有的人從大自然汲取靈感，另一些人則發明了用電控制的新型粘合劑。但是要想獲得最終的成功，他們不但要證明自己的醫用膠水確實有效，而且還必須保證它們對人體足夠安全，而且就算在極端狹窄的地方也依然派得上用場。

尋找醫用膠水

現在，市場上已經有了一些手術用粘合劑和密封劑，它們主要用於止血。在這些醫用膠水中，60%都是生物粘合劑，比如纖維蛋白膠（fibrin glue）。這種粘合劑使用了從血漿中分離的纖維蛋白原，並用凝血酶將其轉變為纖維蛋白，形成凝塊。這些凝塊有一定粘性，但它們不會形成牢固的聯結，而且48小時內就會被降解。纖維蛋白膠的原料必須來自人的血液，這也限制了它的應用。而在人工粘合劑中，類似強力膠的氰基丙烯酸酯聚合物至少從越南戰爭時期就開始用於醫療了。然而，這些膠水主要用來從體外粘合皮膚，因為它們的降解會產生有毒的甲醛，而且如果持續接觸水，粘合性也會減弱。

上世紀九十年代初，英國拉夫堡大學的大衛·曼德利（David Mandley）提出了一種創新的辦法。他分析了幾種特殊的材料，它們會在光的作用下產生粘合性。這項研究得到了英國Tissuemed公司的資助，而曼德利現在就是這家公司的首席執行官。不過這家公司意識到，你只可能在人體內部照亮小範圍的區域，因此他們放棄了用光固化材料製作粘合劑，轉而打造了更大的產品——也就是在2007年上市的組織補片「TissuePatch」。它用來封閉肺部的漏氣，以及在神經外科手術之後，用來封好包裹大腦和脊椎的硬膜。

「我們經常把它稱為『手術保鮮膜』，」 曼德利解釋說。補片上面是沒有粘性的阻隔層，底下則是該公司研發的粘合劑，它是乙烯替吡咯烷酮（PVP）和丙烯酸（PAA）組成的共聚物，後者還用一種名為N-羥基琥珀酼亞胺（NHS）的物質進行了「活化」。一開始，PVP和PAA提供初步粘性，接下來，N-羥基琥珀酼亞胺會與組織表面的蛋白質發生反應，形成共價鍵，這樣補片就可以得到持久固定。植入後，患者體內的水分和酶會將補片逐漸降解。表面的阻隔層會在12周內消失不見，粘接層堅持得更久些，但最終也會分解。

這種補片更適合「有點潮濕」，而不是「濕噠噠」的環境。在很濕的環境里，需求還無法得到滿足。曼德利強調，要製造一種能進入人體、在體內降解的醫療產品，而且還要滿足這樣的需求，這不僅是物理學和化學的問題，而且也要面臨政府審批的挑戰。

美國北卡羅來納州的Cohera Medical公司成功通過了審查。他們提供一種聚氨酯粘合劑，它可以讓水成為盟友，而不是敵人。在水的作用下，異氰酸酯結構單元會彼此產生共價連接，並且粘合附近的組織。不過，傳統的聚氨酯並不適合醫療用途：在它分解時會生成甲苯二胺，這是一種致癌物。

而艾瑞克·貝克曼（Eric Beckman）發現了比現有聚氨酯更安全的替代材料。他研發了一種能在分解之後形成賴氨酸的異氰酸酯，而賴氨酸是我們體內普遍存在的成分。由此誕生的產品就是「TissuGlu」手術粘合劑。它主要用於腹部整形手術，用來粘合大片的組織。外科醫生會使用一種槍形的敷抹器來塗抹這種膠水。它可以撐過大約3周的傷口癒合期，直到組織自己重建了膠原蛋白聯結。

TissuGlu在2011年獲得了歐盟批准，又在完成了130人的臨床試驗之後，於2015年2月獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的許可。Cohera公司還把這種醫用聚氨酯與硅烷化學結合在一起，生產了另一種新產品，它能實現更快的固化速度，而且不需要用到生物兼容性不好的催化劑。

貽貝的力量

上述產品可以用來封閉較大的創口，但卻不適用於哈里森的微創胎兒手術。他需要遠比補片和敷抹器更加精細的工具。

哈里森對精密度的要求，促使他開始跟梅瑟史密斯合作。梅瑟史密斯成功地模擬出了幫助貽貝牢牢固定的「絲足蛋白膠」。這些蛋白有很多關鍵的特徵，比如它們的多巴含量非常高。多巴是一種氨基酸，不過它沒有在遺傳指令中被直接編碼。它含有兒茶酚基團，這些基團可以通過好幾種不同的作用方式粘著在其他物體表面。

一隻貽貝牢牢地粘在物體表面。圖片來自：radio-weblogs.com

梅瑟史密斯開發出了一種聚乙二醇（PEG）手術密封劑，鄰苯二酚基團的含量很高，適合潮濕環境。但是，要想實現粘合的目標，醫生需要在很短時間裡把聚合物和高碘酸鈉充分混合在一起，然後迅速塗抹在需要粘合的部位。而在微創手術中，這就會帶來不小的問題。

「你需要用針頭穿透幾厘米的組織，把兩種溶液送入有限的空間，你還不希望粘合劑跑到其他地方，這明顯是個挑戰。」 梅瑟史密斯承認，「但這也不是沒辦法解決。」在2013年發表的一項動物實驗中，比利時和瑞士的研究者只是分別將這兩種物質直接塗到被刺破的兔子胎膜上。這樣簡單粗暴的辦法把胎兒的存活率從36%一舉提升到了80%。

不過，這方法距離獲批還相當遠，就連梅瑟史密斯自己創立的公司也不願意從事相關的研究。「2007年時，公司的業務人員看了這個計劃，然後說：『市場太小了。』」他說，「投資人希望自己資助的產品能拿到數十億美元的市場份額。所以，為胎兒手術研製粘合劑的商業思路最後無疾而終。」

選擇有限

哈里森依然在尋找更合適的密封膠，後來，他又找到了格拉伯斯的研究團隊。當時，格拉伯斯團隊的一位成員同樣受到了貽貝的啟發，他在施瓦茨的指導下開發出了一種由兩種成分組成的粘合劑，用來移除患者眼部的化學顆粒。

梅瑟史密斯也受到了啟發，開始開發新一代粘合劑。他承認：「我們能實現相當不錯的粘合效果，但是一旦給這個系統施力，粘合劑自己就會裂開。」為了克服這個問題，他再次把目光投向了貽貝的絲足蛋白網路。這個網路結構富含鐵，通過鐵離子和兒茶酚的配位作用能夠增加強度。梅瑟史密斯的團隊現在已經把鐵離子應用到了自己的研究上。「它們能強化粘合劑，」他說，「如果你拉扯粘合劑，這些配位鍵會首先斷裂，但在外力消失後它們還會重新形成。」梅瑟史密斯正在研製不需要混合高碘酸鹽的簡化配方。他說：「我並沒有放棄雙組份體系，不過我們確實覺得單一成分更加理想。」

蝸牛般前進

而其他一些人已經在為充滿液體的微創操作研發單組分粘合劑了，這其中就包括法國的Gecko Biomedical公司。

他們也從大自然中獲取靈感——但不是壁虎，甚至也不是貽貝。「沙塔蟲（Sandcastle worm，Phragmatopoma californica）和蝸牛都擁有出色的粘性物質，就算是在最艱難的環境中，它們也能固定在原處。」 公司的研究領導人瑪麗亞·佩雷拉（Maria Pereira）說，這些粘性物質中含有疏水成分，可以防水。」

這種長相有些詭異的海洋蠕蟲也是人們開發新型醫療膠水的靈感來源。圖片來自：wikipedia

這家公司設計出了一種藍光固化的粘合劑，它是用甘油和癸二酸製造的聚合物，這兩種單體在人體內都自然存在。在固化之前，這種材料就有疏水性和粘度，可以防止它被體液沖走。佩雷拉說：「只有在特定波長光的作用下，它的粘合作用才會被激活。因此，醫生可以在它正確就位之後再啟動粘合。」這種名為GB02的組織密封膠預計在2016年進入臨床試驗。

新加坡南洋理工大學的泰瑞·斯蒂爾（Terry Steele）也在研究感光固化的組織粘合劑。不過，他發現了另一種更適合在難以觸及的深部區域使用的固化方式——電。「把光導進光纖，再把光纖伸到你需要的地方，這個操作對技術要求很高。」斯蒂爾說，「但是，放兩根銅導線就簡單多了。」

現在，這兩種粘合劑都已進入動物實驗階段，研究者正在檢查機體組織對它們的反應。漫長的審批意味著距它們真正投入使用（如果真能成功的話）還有很長一段距離。斯蒂爾感嘆道：「就算我們已經找到最完美的材料，到它真正投入市場也至少需要5年時間，因為你需要滿足FDA的所有條件。」

不過，在醫療需求的推動下，越來越多的新型粘合劑正在慢慢走向市場。梅瑟史密斯覺得，哈里森的需求「很有吸引力」。「他是一個可以給他人帶來靈感的人，也是一個充滿熱忱的人。」梅瑟史密斯說，「這讓我下定決心，爭取到了足夠的資金。我很高興我們最終似乎有了一些成功的跡象。或許還需要好幾年時間，我們才能取得重大的成果，但至少我們已經有了基本的架構，以後的路會變得容易很多。」（編輯：窗敲雨）

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