我國第一個抗CD20 CAR-T專利獲得授權

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各位看官，可能還記得，在之前第52屆ASCO會議上，以CD19為靶標的嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T）臨床結果令人鼓舞，再次引起國內外學者及投資者的廣泛關注。但是，今天瑭曉想給大家介紹一下B細胞惡性腫瘤另一個熱門靶標——CD20分子，這也是西比曼正在著力開發的CAR-T細胞靶標之一。同時，瑭曉也將介紹一下近期西比曼在抗CD20 CAR-T細胞專利授權方面所取得的一些關鍵進展。

眾所周知，CD20為一種人B淋巴細胞限制性分化抗原，由MS4A1基因編碼（位於11q12），該抗原為一種疏水性4次跨膜蛋白（如下圖1所示），分子量大約為35kD（全長297aa，具體功能域請見下表1），別名有B淋巴細胞表面抗原B1、Bp35、白細胞表面抗原Leu-16、跨膜4域亞家族A成員1等。該蛋白功能可能涉及調節B細胞活化和增殖，可能作為鈣離子通道發揮作用。

圖1 表達於B淋巴細胞的CD20分子示意圖

（引自Pescovitz MD. Am J Transplant. 2006, 6（5 Pt 1）：859-66.）

CD20主要位於前B和成熟B淋巴細胞上（如圖1）。該抗原表達於大部分B細胞非霍奇金淋巴瘤細胞上，但不表達於幹細胞、原B細胞、正常漿細胞或者其他正常組織（如圖2和3）。漿細胞幼稚細胞和刺激後的漿細胞可能表達CD20。

圖2 B淋巴細胞不同發育階段CD標誌物表達

（引自Pescovitz MD. Am J Transplant. 2006, 6（5 Pt 1）：859-66.）

圖3 B淋巴細胞發育過程中CD19和CD20表達及相關腫瘤情況

（引自Blanc V, et al. Clin Cancer Res. 2011, 17（20）：6448-58.）

由於在B淋巴細胞發育階段的表達特點，因此它已經被選定為治療B細胞淋巴瘤和白血病的靶點之一，所開發成功的單抗藥物Rituximab（Rituxan,Genentech, Inc，FDA批准於2011年1月，用於NHL治療）、Obinutuzumab（Gazyva，Genentech,Inc，FDA批准於2013年11月，用於CLL治療）、Ibritumomab tiuxetan（Zevalin, IDEC Pharmaceuticals Corp., FDA批准於2002年2月，用於NHL治療）、Tositumomab（Bexxar，GSK，FDA批准於2003年6月，用於NHL治療）和Ofatumumab （Genmab，FDA批准於2009年10月，用於CLL治療）。

自然CD20也已經成為B細胞淋巴瘤和白血病CAR-T研究的熱門靶點之一，解放軍總醫院生命科學院分子免疫學研究室主任韓為東教授也一直致力以CD20為代表的具有知識產權的CAR-T創新藥物的轉化醫學研究，早在2014年韓為東教授帶領的研究和臨床團隊就在就發表了抗CD20 CAR-T細胞治療難治晚期瀰漫大B淋巴瘤的臨床試驗結果，顯示抗CD20CAR-T細胞聯合減瘤預處理方案能延長腫瘤消退（Wang Y, et al. ClinImmunol. 2014）。同時，該團隊也向國家知識產權局申請了CD20 CAR-NKT專利（工程化CD20靶向性的NKT細胞及其製備方法和應用，專利申請號：201410062069.7）。

2015年初，西比曼選擇與韓為東教授進行戰略合作，藉助自身在生物醫藥領域轉化醫學的成功經驗及充足研發資金優勢，協助韓為東教授開展以CD20為代表的具有知識產權的CAR-T創新藥物的轉化醫學研究。一項相關抗CD20 CAR-T治療複發或難治B細胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅱa臨床試驗結果顯示患者治療後總的客觀反應率為81.8%（Zhang WY, et al. Signal Transduction and TargetedTherapy, 2016）。近日，西比曼從國家知識產權局獲悉，韓為東及其帶領的研究和臨床團隊發明的抗CD20 CAR-NKT專利已經獲得國家知識產權局授權，成為我國第一個獲得國家知識產權局授權的抗CD20 CAR-T專利。

西比曼生物科技集團首席執行官劉必佐在採訪中表示，該專利的授權將成為抗CD20 CAR-T向產業化轉化的標誌。同時，團隊已經完成CAR-T細胞製備工藝與流程中心化、標準化、自動化工作，為加快細胞治療產品的轉化與應用工作奠定堅實基礎。下一步，西比曼將藉助資深科學及管理團隊、符合美國FDA及我國國家標準的GMP生產設施和先進的冷鏈溫控系統（IT雲系統）等方面優勢，為將來CAR-T產品申報註冊做積極準備，這勢必會為我國CAR-T細胞免疫技術進入產業化階段帶來了和鼓舞希望。

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