「長壽葯」的曙光：首次獲准開始臨床試驗 | 系列（二）

知識 08-30

編者按：

許多食材、古方和保健品在一些傳說和研究中都被認為具有延緩衰老，保持青春的作用，但目前沒有確切的臨床證據證明它們在延緩衰老上的有效性和安全性。就在去年，美國食品藥品監督管理局首次批准了一款抗衰老藥物的臨床試驗。如果試驗成功，這將是第一次在臨床試驗中證明一種特定的藥物可以延緩多種衰老相關疾病。

撰文 | 顧卓雅

責編 | 陳曉雪、程莉

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古往今來，人們追尋長壽的腳步從未停歇。

兩千多年前，秦始皇派遣方士徐福帶著千名童男童女出海探訪「仙山」，尋找長壽靈藥，但他最終沒有等到他們回來。

?浮世繪：徐福渡海帆船求「長壽仙藥」，圖片作者：Utagawa Kuniyoshi

四百多年前，江戶時期的日本人根據吃人魚可以長壽的傳說，製成神奇的「人魚骨粉」藥丸，但這並沒有為人們帶來長壽。

?日本「八百比丘尼」的傳說，據傳吃下人魚可以活到了800歲；圖片來源：早稻田大學戲劇博物館館藏

大約一百年前，斯大林期待博戈莫列茨院士研究出長壽秘方，對他百般支持。但博戈莫列茨院士於65歲去世，斯大林只能苦笑：「這傢伙把大家都騙了」。

?博戈莫列茨院士和兒子，攝於20世紀30年代。來源：Wikiwand

隨著許多與衰老相關的生物途徑被闡明，研究人員發現了各種潛在的抗衰老物質，包括熱量限制模擬物，如白藜蘆醇、雷帕黴素和二甲雙胍；抗氧化物，如維生素A、C、E、槲皮素、褪黑素、輔酶Q10和木瓜酵素；自噬誘體，如亞精胺；植物化學物質，如薑黃素、金雀異黃酮和兒茶素；細胞再生促進劑等。表觀遺傳學研究還發現，DNA甲基化、組蛋白修飾和小RNA（mRNA）的調節，都會在衰老及其相關疾病中起作用，因此針對DNA甲基化和組蛋白乙醯化的抑制劑也可能成為潛在的「長壽葯」。

儘管在一些傳說和研究中，許多食材、古方和保健品都被認為具有延緩衰老，保持青春的作用，但目前沒有確切的臨床證據證明它們在延緩衰老上的有效性和安全性。就在去年，美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批准了一款抗衰老藥物的臨床試驗。如果試驗成功，這將是第一次在臨床試驗中證明一種特定的藥物可以延緩多種衰老相關疾病。

首款進入臨床實驗的「長壽葯」

美國FDA是國際醫療審核的權威機構，美國的處方和非處方藥物都必須在此機構通過安全性和有效性的評估方可上市。2015年年底，FDA批准了一款治療衰老的藥物，2016年開始進行臨床試驗。這款全球首例進入臨床試驗的抗衰老藥物是一種糖尿病藥物——二甲雙胍（商品名格華止）。臨床試驗將為期5-7年，試驗對象是3000例70-80歲之間的志願者，主要目的是測試二甲雙胍在未患糖尿病的健康人群中對年老相關疾病，如認知退化、心血管疾病和癌症的延緩作用。

早在中世紀，歐洲和中國的醫生就發現山羊豆對某些排尿過多的患者有很好的療效。實際上，真正的起作用的是山羊豆中的胍類物質。19世紀，化學家從山羊豆中分離出了胍，並對其進行了化學修飾，開發了包括二甲雙胍在內的低毒性版本。20世紀50年代，法國醫生和藥理學家讓·斯特恩（Jean Sterne）開始進行雙胍類藥物在II型糖尿病中的臨床試驗，並發現二甲雙胍的療效最好。隨後，二甲雙胍相繼在各國批准上市，並成為了全球銷量最高的糖尿病藥物。現在，全球每年要生產3.7萬噸二甲雙胍。

?圖：山羊豆形態和解剖圖。來源：Prof. Dr. Otto Wilhelm Thomé，書籍： Flora von Deutschland, ?sterreich und der Schweiz，時間：1885

隨著二甲雙胍的廣泛應用，人們發現它除了能治療糖尿病，還可以減緩其他與年齡相關癥狀的發生，比如心臟病和中風等心血管疾病。理論研究表明，二甲雙胍會參與一些衰老機制，比如生長調控、炎症反應等代謝通路。儘管二甲雙胍的直接靶點還不清楚，但它可以間接激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），從而來調節生物體的能量平衡以及葡萄糖和脂肪的代謝。此外AMPK的激活還能抑制mTOR激酶，從而控制細胞分裂和腫瘤發生。過去數十年的臨床試驗、流行病學分析和大數據研究都表明，二甲雙胍對各種衰老相關疾病有預防作用，而服用二甲雙胍的糖尿病人的平均壽命也比健康的對照組更長。

除了在多種實驗中表現出的抗衰老效果，二甲雙胍擊敗其他抗衰老的化合物，成為首款抗衰老臨床試驗藥物的另一個優勢是它較高的安全性。臨床實驗的發起者，美國紐約州阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）衰老研究所所長尼爾·巴爾齊萊（Nir Barzilai）教授對二甲雙胍非常熟悉，不僅作為醫生和研究者，更作為一個已經服用此葯五年的病人。巴爾齊萊教授被診斷為糖尿病初期，他認為該葯非常安全，輕微的副作用也僅限於腸胃不適。在這個裡程碑式的實驗中，實驗藥物的安全性具有重要的戰略地位，因此二甲雙胍是一個不錯的選擇。

唯一已知有效延長哺乳動物最大壽限的藥物

事實上，除了二甲雙胍，還有許多化合物在分子機制和模式生物實驗中都體現出了抗衰老的潛力。

雷帕黴素（Rapamycin, RPM）就是二甲雙胍的一個極具潛力的競爭對手。這種天然化合物是20世紀80年代在復活節島上的土壤中發現的吸水鏈黴菌（Streptomyces hygroscopicus）的分泌物，其身世本身就極具神秘色彩。最初，這種化合物因為具有良好的抗真菌性能而被用於治療皮膚病。此後，雷帕黴素的發現者，加拿大學者蘇倫?塞加爾（Suren Sehgal）又發現了雷帕黴素的免疫抑制功能。因此，1999年，美國FDA批准雷帕黴素作為免疫抑制劑用於器官移植患者的抗排異。

更具傳奇色彩的是，塞加爾用自己的生命為雷帕黴素可能的抗癌和抗衰老作用做出了預言。1998年，塞加爾被診斷出癌症，當時雷帕黴素尚未獲准任何用途，但他卻堅信它能抵禦癌症。當時塞加爾的癌症已經轉移，醫生預言他的生命只剩下兩年時間。然而，在服用雷帕黴素之後，塞加爾的癌症竟奇蹟般的停止惡化了。2003年，塞加爾決定停止服用雷帕黴素，希望以此驗證阻止他癌症發展的是否真的是雷帕黴素。幾個月後，塞加爾就去世了。臨終前，他說自己所做的最愚蠢的事就是停止服用雷帕黴素。

在此之後，科學家們對雷帕黴素進行了深入的研究。大量的實驗表明，目前所有測試過的模式生物，包括酵母、果蠅、線蟲和小鼠中，雷帕黴素都能有效地延長壽命。更激動人心的是，在小鼠中的多項實驗表明，雷帕黴素延長的是小鼠的最大壽限（群體中最長壽的10%個體的平均壽命）而非平均壽限（群體中所有個體的平均壽命）。這對於抗衰老的意義更為巨大，因為延長平均壽限可以通過減少過早死亡來達成，而延長最大壽限才是真正意義上的延緩衰老。目前，雷帕黴素是唯一已知可以真正有效延長哺乳動物最大壽限的藥物。此外，雷帕黴素在治療癌症、防止心臟病，甚至延緩老年痴呆症中均有可喜的研究成果。雷帕黴素之所以可以延緩衰老，主要是由於它可以抑制細胞內的TOR激酶並啟動自噬，造成類似限制熱量攝入的效果。

儘管有著令人興奮的傑出表現，但是雷帕黴素還不能成為人類完美的抗衰老藥物，因為它的副作用實在不容小覷。首先，其潛在的免疫抑制功效會給人體帶來一系列的負面效應。其次，長期使用雷帕黴素的病人已經出現了許多嚴重的副作用，比如傷口癒合障礙、貧血、蛋白尿、肺炎、高脂血症和增加糖尿病風險。

紅酒中的白蘆藜醇：似乎只對「胖子」起作用？

相比雷帕黴素，另一個天然的潛在抗衰老的化合物則更加溫和而美妙。很多人認為，愛吃甜食的法國人是因為常喝紅酒才很少患上心血管疾病，而其中的功臣就是白蘆藜醇——一種存在於葡萄和紅酒中的多酚類物質。早在1998年，美國著名營養保健專家艾爾?敏德爾（Earl Mindell）博士就在他出版的《抗衰老聖典》中將白蘆藜醇列為100種最有效的抗衰老物質之一。2003年，賓夕法尼亞州BIOMOL研究實驗室的Howitz等人在酵母中發現白蘆藜醇有延長壽命的潛力。有趣的是，白蘆藜醇似乎只對「胖子」起作用。2006年Baur等人發現，白蘆藜醇可以顯著延長高脂飲食小鼠的壽命，但對正常飲食的小鼠卻幾乎沒有作用。一系列研究表明，白蘆藜醇可以模擬熱量限制造成的生理反應。此外，白蘆藜醇還能與細胞中應激相關靶點進行直接或者間接的相互作用，比如Sir2樣蛋白。許多研究表明，高水平的Sir2樣蛋白在酵母、果蠅、線蟲和小鼠中均可起到防止衰老相關疾病和延長壽命的功能。

儘管這些化合物都還沒有進行抗衰老的人體臨床試驗，但是在模式生物中，許多潛在的抗衰老化合物確實顯著延長了這些動物的壽命（表）。

?表：目前在模式生物中有效延長壽命的化合物，百分比表示壽命的延長。來源：Trends in Pharmacological Sciences，2016

繞開監管的基因治療實驗

除了首款進入臨床試驗的二甲雙胍，其他一些臨床試驗也試圖繞過相關法律的監管。美國西雅圖生物技術公司BioViva的女掌門伊麗莎白·帕里什（Elizabeth Parrish）從2015年9月開始在自己身上進行基因治療試驗，她向體內注射了攜帶端粒酶基因的病毒，並向肌肉注射了增加肌肉的卵泡抑素基因。在閉關7個月後，今年4月22日，她對外宣布45歲的自己身體水平已經回到了20歲水平。這個實驗引起了學術界和業界的巨大爭議，結果也還有待考察。由於基因療法在美國屬於非法行為，為了規避有關部門的監管，實驗是在美國境外完成的，具體地點也未對外披露。

隨著人類壽命的延長，人類社會面臨著老齡化的趨勢，與之相關的老年病問題也日趨嚴重。二甲雙胍在美國被允許開始臨床試驗，表明抗衰老藥物的研製開始走上正軌，這也為今後更多的臨床試驗提供了可能。不知道人類千百年來尋找「長壽葯」的征程，在我們的有生之年是否可以有個結果了？

參考文獻：

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6.First gene therapy successful against human aging, BioViva USA Inc, http://bioviva-science.com/2016/04/21/first-gene-therapy-successful-against-human-aging-2/

7. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. Tech. Rep. Ser. 843, 1–129 (1994).

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