Nature最新研究：會傳染的癌細胞？

與肺結核、肝炎等傳染性疾病不同，癌症是一種內源性疾病，是基因突變使得正常細胞癌變並脫離機體控制，肆意擴增並侵入其他組織器官的結果。少數與病毒有關的癌症，如HPV引起的宮頸癌，也是由於病毒的傳播和入侵造成人體內源細胞及其基因組損傷，從而引起細胞癌變，而不是癌細胞本身在不同個體之間的直接傳播。那麼，癌細胞本身到底有沒有可能像細菌和病毒一樣，通過某種途徑在不同生物個體之間直接傳播呢？海底世界中「傳染性」癌症的發現，表明在海洋環境當中，癌細胞可以作為一種普遍的傳染源。這不但挑戰了我們對癌症本質的理解，還刷新了我們對癌細胞和它們的宿主之間相互關係的認識。

作者Elizabeth P. Murchison

翻譯李娟

校對木東

近期，《自然》雜誌報道了一項由美國哥倫比亞大學醫學中心的Michael Metzger及其合作者完成的研究，他們發現，在一種雙殼貝類的海洋貝類中存在可傳播的癌症，而且這種癌症可在不同物種間轉移。這意味著，在海洋環境當中，癌細胞可以被視作一種普遍的傳染源。這不但挑戰了我們對癌症本質的理解，還刷新了我們對癌細胞和它們的宿主之間相互關係的認識。

當我們身體的某個細胞發生基因突變，使得細胞增殖失控，癌症就發生了。這個過程一旦啟動，癌細胞就會經過一系列進化過程，獲得新的性狀，在體內擴散、轉移。然而，正常情況下，癌細胞不會從一個患病動物個體「傳染」給另外一個動物個體。迄今為止，科學家發現能夠在動物不同個體之間傳播的癌細胞是極其罕見的，已知的僅有四例，其中兩例是靠袋獾的相互撕咬傳播的，一例是因狗的交配行為而傳播的，還有一例是在軟殼蛤之間傳播的。但在Michael Metzger和同事的研究中，他們又發現了另外四種具有「傳染性」的癌症：其中一種存在於不列顛哥倫比亞省發現的貽貝（Mytilus trossulus）中，一種影響伊比利亞沿海的金蛤仔（Polititapes aureus），另外兩種可能各自起源於鳥尾蛤（Cerastoderma edule）。

受這些癌症影響的動物個體會出現白血病樣的癥狀，稱為彌散性瘤樣病變。患病動物個體的循環系統中會積累大量巨大的異常細胞，形成粘稠、不透明的體液，它們的組織內循環會被這些侵潤性的癌細胞堵塞。自上個世紀60年代開始，人們就觀察到存在於多種雙殼貝類動物個體中的彌散性瘤樣病變，但對其潛在的病因卻一直未能解釋清楚。

Michael Metzger和他的同事對貽貝、牡蠣和金蛤仔的自身正常細胞和同一個體的癌細胞進行了基因分析比對，發現在很多情況下二者並沒有遺傳基因相似性。而在同物種不同個體的癌細胞之間，其遺傳基因特徵反而高度相似。這就證實，雙殼貝類的彌散性瘤樣病變，是由於癌細胞在不同個體之間的橫向傳播所致。

另外，他們還發現了一個特別意外的現象：遺傳基因分析表明，有些金蛤仔癌細胞的DNA與金蛤仔整個物種的正常細胞DNA都沒有遺傳基因相似性，其癌細胞源頭真正是「非我族類」，而來自另一個不同的物種——小雞蛤蜊（Venerupis corrugata）。令人驚訝的是，在這種與金蛤仔有著相同棲息地的小雞蛤蜊當中，彌散性瘤樣病變並不常見。由此推測，這種癌症可能最早在小雞蛤蜊的個體中出現，但該物種最終適應並獲得了抵抗這種癌細胞「感染」的能力，而在金蛤仔個體當中，這種癌細胞卻找到了另一塊供它們繁衍生息的地方（圖1）。

圖1 癌細胞可在不同貝類物種之間傳播。在金蛤仔中發生的可傳播癌症起源於另一個物種—小雞蛤蜊。雖然兩種蛤類共用一個棲息地，但目前僅在金蛤仔中檢測到癌細胞，表明小雞蛤蜊獲得了抵抗這種癌症「感染」的能力。

總之，以上的研究發現表明，在世界各地的貝類當中，可能存在很多能夠在物種內和物種之間「傳染」的癌細胞。雖然癌細胞這種在不同動物個體間傳播的機制尚不清楚，但濾食性無脊椎動物靜止的、互不接觸的活動特性，暗示著這種癌細胞有可能藉助海水的流動，到達併入侵另一個動物個體—宿主—的消化道或呼吸道而得以傳播。倘若果真如此，那癌細胞一開始又是如何脫離最初的患病宿主的呢？這又是一個難解之謎。它們或許是通過患病個體的外傷或捕食行為而被動脫離，或者通過與宿主體內信號通路的相互作用而主動逃出。在它們自由生活的海洋環境中，對雙殼貝類瘤樣病變細胞和正常細胞密度大小和存活力強弱的研究，將會是一項十分有趣的科學探索。

雖然人們發現彌散性瘤樣病變在很多雙殼貝類動物中存在，但其發病率在種內和種間都存在很大差別。這種差異，尤其是局部區域種群內的發病率差異，向我們暗示著，生活在海底世界的這些「病原體」和「宿主」之間正進行著一場激烈的進化競賽。目前，我們還不清楚宿主針對可傳播癌症的免疫機制，而對這種機制的闡釋將有助於我們了解物種間的癌症免疫和免疫逃逸機制的多樣性。另外，我們也不知道在雙殼貝類中出現新型瘤樣病變會有多頻繁。總之，明確可傳播與不可傳播癌細胞之間的遺傳基因差異，將為我們理解這種癌細胞的傳播機制提供寶貴信息。

研究雙殼貝類動物當中存在的可傳播癌症的進化史，明確其出現的時間跨度和地理區域，能幫我們更好地認識這類疾病。或許就像犬類當中的「傳染性」癌症那樣，它們是與宿主共同進化了幾千年的古老細胞；不過，它們也可能是由於傳染性病原體、環境變化、水產養殖或其他人類活動的刺激而產生，在進化過程中出現較晚。

在海洋生物中，癌細胞具有成為傳染性病原體的潛質，那麼，癌症能否在人類的不同個體之間傳播呢？雖然有研究發現，在器官移植、妊娠期、實驗性治療和手術事故等情況下，癌細胞能夠在人和人之間傳播並存活，但這種情況非常罕見，而且這種傳播也從來沒有波及到第三個人。不過，最近的一項研究發現，寄生絛蟲的瘤樣細胞可在免疫系統嚴重缺陷的人類宿主之間擴散，支持了Michael Metzger及其合作者的發現：癌細胞能夠侵入新的宿主物種。

事實上，多細胞生物的患癌風險是不可避免的。現在看來，癌症潛在的進化動力讓癌細胞的傳播不僅局限於個體，甚至能夠跨越物種之間的界限。在雙殼貝類當中發現的可傳播癌症，為科學家提供了一套新的研究系統，能夠用來探索癌細胞的傳播和相應宿主的免疫應答機制。另外，對彌散性瘤樣病變病因的研究也會使養殖業受益良多，有助於開發出有效的生物監測與疾病控制系統。海底世界中「傳染性」癌症的發現，不但使我們對癌症的認識有了概念性的突破，同時也為我們的癌症研究指出了前進的方向。

原文為 Transmissible tumours under the sea. Nature. 2016 Jun 30; 534(7609): 628-9.

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