Nature：中國科學家發表免疫學重要成果，「找出」關鍵T細胞！

吳玉章教授（圖片來源：中國科學報）

這一研究於8月2日，發表在《自然》（Nature）雜誌上。第三軍醫大學免疫學研究所吳玉章教授（Yuzhang Wu）、葉麗林（Lilin Ye）教授以及清華大學醫學院祁海（Hai Qi）教授是這一研究的共同通訊作者。

科學家們定義了一種獨特的、功能「耗竭的」CD8＋T細胞（exhausted CD8+ T cells，eCD8+ T細胞）亞群。這類細胞對在慢性病毒感染中控制病毒複製起著關鍵的作用。

研究背景

先前的研究發現，在急性病毒感染中，特異性CD8＋T細胞能夠通過分泌抗病毒細胞因子有效清除病毒。然而，在慢性病毒感染期間，病毒特異性CD8＋T細胞卻會進入功能耗竭的狀態，表現較差的效應器功能，喪失記憶潛能。

實際上，這種eCD8+ T細胞依然能夠在慢性感染過程中控制病毒複製，使病毒維持在相對較低的水平，沒有在短時間內爆發。目前，這背後的機制還知之甚少。

研究成果

發現重要CD8+ T細胞亞群

在這項研究中，科學家們發現，在淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus , LCMV）慢性感染的小鼠中，表達趨化因子受體CXCR5的eCD8+ T細胞亞群對控制病毒複製起到關鍵的作用。 這些CXCR5+CD8+ T細胞會優先定位於B細胞濾泡（B-cell follicles）中。

兩類細胞表型和功能差異

研究人員比較了CXCR5+ 和CXCR5- CD8+ T細胞的表型和功能。引人注目的是，與CXCR5-亞群相比，CXCR5+CD8+ T細胞表達了更低水平的抑制性受體分子PD-1和 Tim-3，以及更高水平的刺激性分子KLRG1。

為了闡明兩種細胞亞群在功能、狀態等方面的差異，研究人員進行了RNA測序。結果發現，CXCR5+亞群與CXCR5-亞群的基因表達模式差異非常大。具體來說，CXCR5+亞群中基因編碼的TNF家族蛋白及其受體，和某些趨化因子受體更加豐富。這表明了兩個細胞亞群的不同細胞狀態。

此外，研究還發現，當利用T細胞過繼轉移治療慢性感染小鼠時，CXCR5+CD8+ T細胞亞群比CXCR5?亞群表現出更好的治療潛力。此外，聯合抗PD-L1療法還對降低病毒載量產生了協同效應。

Diagrammatic summary of the fate of CXCR5+ CD8+ T cells during chronic viral infection.（圖片來源：Nature）

據了解，E2A是轉錄因子bHLH家族中的一員，根據bHLH結構域的不同，E2A蛋白具有兩種形式：E12和E47。與這一結果相一致的是，與CXCR5-亞群相比，CXCR5+細胞亞群表達了更低水平的Id2，它的作用是對抗E2A的轉錄活性。

研究結論

這一研究證實，在慢性病毒感染期間，Id2/E2A軸驅動病毒特異性CD8 T細胞分化為不同的CXCR5+和CXCR5-亞群。CXCR5-CD8+ T細胞位於T細胞區（T cell zone），受嚴重原位抑制性微環境的影響，表現出嚴重的耗竭（exhaustion）。

相比之下，CXCR5+CD8+ T細胞會遷移到B細胞濾泡中。這一區域的抑制性微環境較弱，有效防止了這類細胞效應器功能的快速損失。

不過，隨著Id2表達的增加，CXCR5+ CD8+ T細胞最終也會變成CXCR5- CD8+ T細胞。研究證實，這一新轉換而成的CXCR5- CD8+ T具有更好的細胞毒性；離開B細胞濾泡後，它們能夠更有效的清除病毒感染細胞。

研究還表明，HIV特異性CXCR5+CD8+ T過繼轉移或者靶向E2A/Id2軸有望更有效地清除HIV感染。此外，考慮到慢性病毒感染和癌症之間很大程度上共享了T細胞耗竭機制，這項研究可能為癌症免疫療法帶來新的曙光。

同日Nature發表同類研究成果

事實上，我國科學家發表的這一研究與昨天筆者分享的《美院士Nature揭秘：靶向PD-1，「復活」哪種T細胞？》一文中介紹的Nature上的另一篇論文有很多相似之處。

由埃默里疫苗中心主任Rafi Ahmed教授帶領的科學家小組發表的這一論文也是在慢性病毒感染的小鼠中進行的。他們鑒定出了PD-1阻斷藥物治療後「重新蘇醒」的T細胞子集之間分子特徵差異。

研究人員發現，「耗竭」的抗病毒T細胞可以被分為兩組。一組在病毒感染的小鼠接受PD-1阻斷抗體治療後，能夠爆髮式地增殖；另一組則缺乏這種增殖的能力。一種叫做TCF1的基因對小鼠中PD-1響應T細胞（PD-1-responsive T cells）的產生和維護非常重要。

研究人員也希望，這一成果能夠延伸應用至癌症免疫治療領域，對優化PD-1靶向藥物的應用產生價值。Ahmed表示：「如果我們能夠更多的了解PD-1抑制被解除後擴增T細胞上的標誌物，這將有利於聯合療法的合理設計。」【詳細】

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