求解腸道微生物產業化：糞菌移植研究步入正軌

摘要：捐血、捐器官，還能捐糞治病，目前，與糞便相關的腸道微生物研究在全球掀起熱潮，雖然理論基礎和臨床實踐極為有限，但產業早已迫不及待地走上了最前沿。「廣州可以捐屎了，每次賺200元」。一紙「捐屎」志願者徵集公告，再度引發業內外對糞菌移植的熱議。公告發布者是廣州市第一人民醫院（下稱「市一院」），素來以消化內科為優勢學科。兩年前成立了廣州市首個消化疾病中心，此次公告正是為該中心的科研項目「糞菌移植治療潰瘍性結腸炎有效性及安全性研究」徵集糞源。

21世紀經濟報道記者採訪獲悉，科研項目為糞菌移植多中心循證研究的一環，通過循證研究有望打造標準治療方案。截至目前，報名人數達數十人，但僅有兩名合格。

「目前，全世界都把腸道菌群與健康、疾病關聯到一起，提供了比較好的醫學大環境。消化科最難治的是炎症腸病，全世界有不少醫院在嘗試糞菌治療，但缺乏進一步論證研究。這個項目完成後，我們想打造廣東或華南的糞菌庫。」市一院副院長兼消化科主任聶玉強向21世紀經濟報道記者表示。

糞菌移植並非新鮮事物，但是最近幾年才逐漸被公眾知曉。而糞菌移植劑量及途徑、糞菌的製備等臨床研究及應用規範尚未出台。

與此同時，國內外腸道微生物研究應用吸引了大批創業團隊、公司和資本入駐。研究範圍也從最開始的與消化健康的關聯，延伸到肥胖、糖尿病、免疫系統、癌症甚至是後代健康。

糞菌移植研究步入正軌

「一開始覺得這個技術很野蠻，缺乏標準化操作，比如，糞便中其他物質、致病菌如何剔除，如何保留需要的菌群，糞菌的構成和腸菌也不完全一樣，移植之後能否起到腸菌的作用。但實踐效果還比較好。」博士階段研究腸道微生物的暨南大學副教授陳龍說。

據中華糞菌庫官網顯示，2013年糞菌移植被列入美國醫學指南，併入選2013年美國時代雜誌「世界十大醫學突破」。截至目前，全世界進行過約15000例次糞菌移植治療，美國已有2家非營利性糞菌庫。

業內公認糞菌治療效果最好的莫過於偽膜性腸炎，這是一種由艱難梭菌引起的疾病。

聶玉強介紹，偽膜性腸炎發病率很高，很難治療，大部分患者由於服用了抗生素，造成菌群紊亂、腹瀉甚至腸潰爛。而且越是重症病人，越容易患上偽膜性腸炎，也無法停用抗生素。

「這個病的機理很明確，全世界都在研究治療方法。糞菌治療效果也存在爭議，有的是多個糞菌提取移植有效，有的是單一有效。但糞菌成功治療已有先例，只是缺少對照研究。國外做了隨機雙盲對照、動物實驗，進展比我們快。」聶玉強說。

為此，廣州市一院加入了西京醫院牽頭的循證研究計劃，試圖通過多中心論證、研究標準化診療方案。市一院的科研項目預計耗時兩年，經費400萬。其餘成員醫院的項目也處於起步階段。

不過，合格的糞源並不好找。

市一院徵集志願者的公告顯示，除了「無任何傳染病、糖尿病及惡性腫瘤病史」、「近3個月內未使用抗菌藥物」等醫學指標之外，還對志願者的年齡、學歷、地域提出了要求。

聶玉強告訴21世紀經濟報道記者，目前市一院按照臨床藥物研究標準篩選糞源，志願者報名之後還要進一步篩查。篩查不僅包含常規體檢項目，還有梅毒篩查、寄生蟲檢測、巨細胞病毒檢測等，其中大部分檢測在醫院檢驗科完成，部分與院外檢測機構合作。篩查一名志願者的成本是5000元。

徵得志願者後，醫生要將新鮮糞便在無菌條件下通過製漿、離心、懸浮等過程提取出糞便中的細菌，最後注入患者消化道。製備過程中採用的糞菌智能化分離系統售價40萬左右。

聶玉強坦言：「美國為了做這個項目制定了專門指南，包括糞菌處理規範等，但中國還沒有。移植劑量則是現在研究的重點，根據不同個體來把握移植劑量、時間、次數。」

市一院除了招募糞便捐獻者，還在招募接受糞菌移植治療的受試者。目前的研究方案是「糞菌移植＋基本藥物治療」，根據個體反應，糞菌移植需進行三四次，一般一周移植一次。而藥物治療時間較長，觀察期為三個月，治療成功之後還有半年至一年的追蹤期。受試者的治療費用全免。

市場產品層出不窮

測序技術進步和價格跳水助推了腸道微生物的火爆。

高特佳投資研究部高級研究員李挺指出，近些年DNA測序技術高速發展，延伸出了腸道微生物組學，治療風險逐漸可控，所以糞菌療法突然高速發展。

作為腸道微生物領域較為成熟的療法，即使研究順利完成，也依舊面臨推廣難題。「目前還處於臨床研究階段，沒形成完善的臨床標準。因為仍然存在一些風險，並且糞菌移植也不容易被大眾接受，所以只適合部分患者。」李挺說。

他的顧慮來自腸道微生物的複雜性。

人體腸道內的微生物超過99%是細菌，存活數量約100兆個，包括500個至1000個不同的種類，大致可以分為有益菌、有害菌和中性菌三大類。

聶玉強向21世紀經濟報道記者表示：「細菌與人體共生，可以產生很多有用的物質，人類對細菌也有免疫功能，將有害菌殺死。但細菌之間也有協同、競爭關係，可以殺死對方或者共生共存。要把這麼多關係弄明白，工作量、技術要求難度很高。現在的移植只是調整、恢復菌群狀態。」

即便是菌群、菌種移植，也面臨標準化難題。

以糞菌移植為例，臨床證實有效的案例也很難在糞源質控方面保持統一，因為不同人的糞源不一樣，人的飲食習慣等會使糞源改變。另外，什麼菌群是健康的，現在還沒有判定標準。

陳龍認為：「如果進行多種菌的混合培養之後，再對菌體移植，就可以在這個標準化的前提下推進研究治療。」

李挺則指出：「腸道微生物種類繁多，生長環境複雜，人工培養難以模擬其環境，更有些微生物難以存活，或者從人工環境轉到真正腸道環境中不能適應而死去，導致不能發揮作用。」

但國內腸道微生物項目和產品早已層出不窮，主要用於改善肥胖、慢性病管理等。這一領域是基因巨頭布局的重點。

其中，博奧頤和今年推出圓夢譜腸道菌群檢測，用於全面分析腸道菌群微生態（菌群多樣性，益生菌、致病菌的含量等），評估糖尿病、肥胖和腸易激綜合征等疾病的患病風險以及免疫力。還開發了九葉堂TM益生菌固體飲料，用於調理改善不同腸道菌群失調狀態。

華大基因也花費八年研究腸道微生物。21世紀經濟報道記者在華大基因旗下的電商平台看到，腸道營養類食品目前有女性益生菌固體飲品、益生菌粉、菊粉益生菌片、複合益生菌片，價格78元到399元不等，功能包括「平衡腸道菌群，改善腸道環境」、「有效增殖腸道內的益生菌群」等。

不少創業公司也在這條賽道上競相起跑。如一周前，運用基因測序和大數據手段分析、解讀用戶各個部位菌群特徵的hcode，完成千萬Pre-A輪融資；腸道微生物檢測公司量化健康去年10月完成2000萬人民幣Pre-A輪融資；卡尤迪在9月初推出了腸道菌群檢測產品。

陳龍表示，腸道微生物的產業化存在兩大挑戰：一是缺乏干預工具，即便發現了菌群差異，現在也沒有工具對某一類細菌進行精確操控；二是因果關係還存在爭議。部分人認為腸道菌群的差異與人體健康相關，但不是因果關係，因為宿主的人體基因型決定了哪些腸道細菌可以共生。

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