Nature：被誤診了30年，基因測序終於確診了這種病

經過了30年誤診後，Elizabeth Davis接受了外顯子測序，最終疾病得到了確診，並接受有效的治療方案

30年求醫都沒有得到確診

故事的主人公名叫Elizabeth Davis，在六歲時，她的走路姿勢突然發生了變化——依賴腳趾來行走，從此開啟了她漫長的求醫之路。隨著時間推移，她開始出現了其他神秘的癥狀，包括足部疼痛、下肢無力、手臂周期性無力以及聲音低沉；走路時，她的膝蓋會黏連在一起，腳趾蜷縮在腳下方；成年時，她連簡單的事情都做不了。

在過去的時間裡，Davis一直在求醫。從九歲起，她就接受了四次骨科手術以延長腳跟的肌腱；神經學家也對她進行大腦和脊椎磁共振成像（MRI），但都沒能確診病因；在她30歲時，一位醫生提議說這可能是大腦性癱瘓，後來她就被診斷為遺傳性痙孿性截癱。但所有的這些診斷都沒有一個肯定答案。如今40歲的Davis已經是兩個男孩的媽媽，她說，「我只是想確切地知道自己到底患了什麼病，但沒有人能告訴我。」

基因測序讓真相大白

最終，在2012年，Davis參加了北卡羅萊納大學的一個試驗，科學家們對其血液樣本進行了外顯子測序。經過了30年的等待，她的疾病根源終於真相大白：GCH1基因發生了突變。該突變意味著她可能對一種名叫左旋多巴的藥物有反應，該藥物為大腦提供多巴胺，對帕金森患者有幫助。服用藥物三天後，她感覺自己的腳趾可以伸開了，兩個月後，她終於可以在無人陪伴的情況下走進診室。

這個故事表明，下一代測序有可能改變很多人的生活。隨著技術的發展，成本不斷下降，人們比以往更能負擔得起它所帶來的費用。下一代測序在罕見病診斷上也有了很大的進展，給患者解答了多年來的謎團。但是，北卡羅來納大學的遺傳學家James Evans強烈要求人們要謹慎。Davis案例的完整解決方案使其成為該領域內十分罕見的一個例子，因為該領域有很大的不確定性，如何解釋「浩瀚」的遺傳代碼中出現的小小異常信號，這非常困難。即使當能作出明確的診斷時，醫生也可能找不到任何的應對措施。

「然而有時一個診斷就足夠了」，多倫多兒童醫院的遺傳學家Christian Marshall說，「有大量的患者經歷了年復一年的檢查，但如果進行這類檢測，可能就得到了答案，它有可能是冒險性診斷的一個終結。」

基因測序與罕見病診斷

破解代碼

從上個世紀60年代開始，科學家們就開始對一些遺傳異常進行DNA篩查，包括與苯丙酮尿症、唐氏綜合征以及囊性纖維化相關的基因異常，但2003年人類基因組測序完成之後，便有個另一個令人興奮的新可能。科學家們可以通過閱讀個體的所有DNA來尋找異常信號，而不是像之前那樣尋找與疾病相關的已知突變。通過與健康個體的DNA序列相比較，科學家們可以找出之前未知的異常代碼，這些異常或許可以用來解釋疾病的癥狀，而傳統的遺傳試驗無法達到這一點。

隨著測序的速度越來越快，價格越來越便宜，閱讀生命說明書（DNA）漸漸變成了現實，而像Davis這樣的患者可能是測序技術的第一類受益者。測序在視力喪失、神經發育延遲以及兒童急性病的診斷中特別有價值，當對患者的父母也進行測序時，診斷成功率將會更高（從40%上升到75%）。

「對於一些病例，測序要遠遠優於舊形式的遺傳分析」，Marshall說。他通過對100名兒童進行基因檢測，發現全基因組測序能產生34%的診斷成功率，而傳統的染色體微陣列分析和靶向目標測序的診斷成功率僅為13%。

根據Global Genes統計，全球大約有3.5億人患有罕見病，其中一半是兒童，約有80%的屬於遺傳疾病。哈佛醫學院分子遺傳學家 Heidi Rehm說，「到目前為止，成千上萬的外顯子和基因組已經被測序，通過這種方式，成千上萬的患者得到了診斷。」

她說，「有時診斷會導致一個人的整個生命都發生了變化，甚至還可以帶來挽救生命的治療方案。」當醫生髮現多個不同的患者患有相同的癥狀時，他們將越來越有能力為這種疾病進行定義，從而幫助後續的患者更迅速地找到答案。

Evans說，「全基因組測序為疾病診斷領域帶來了巨大的飛躍。」

突變的意義

儘管成功的案例不斷呈現，但多達75%的遺傳性疾病疑似病例未能得到答案，即使測序也沒能成功確診。其中一個原因是僅僅能夠閱讀代碼是不夠的，解釋代碼才是關鍵。不同的實驗室對同個基因會有互相矛盾的分析結果。在最近一項研究中，9個實驗室對99個遺傳變異進行分析，但只有三分之一的分析結果一致，經過討論和再次審查，分析結果的一致性有所上升，但也僅為70%。

為何對基因的分析結果難以達到共識？「其中一個原因是遺傳變異太常見。一個典型的基因包含了數以百計的變異，有些變異可能對健康沒有任何影響。有些疾病可能是多個基因變異相互作用的結果，這種作用可能經常被演算法所遺漏」，威康信託基金會桑格研究所遺傳學家 Matthew Hurles說。 Hurles目前正引領一個關於破解發育障礙的項目，該項目分析了1400個家庭中未確診重症兒的外顯子。他說，「即使當一個單一變異能解釋疾病，也還需要進行統計調查、分析數據以及開展臨床試驗，以提供最終的確診。」

為了尋找基因突變的意義，如今科學家們正在努力編譯大數據集並鼓勵數據共享。例如，基於桑格研究院的英國資料庫——DECIPHER編譯了18000個案例，發表了1000多篇論文，這些案例來自世界各地的250個學術中心。

在美國，有一個用於評估基因變異的臨床相關性的資料庫ClinGen，它由美國國立衛生研究院資助。如今ClinGen資料庫、DECIPHER資料庫和其他數據集通過一個稱為Matchmaker Exchange的中央中樞相連起來。研究人員花了三年的時間才成功搭建了這些基礎設施， Hurles說，「為了充分利用這些數據，我們需要發明大量的信息流程和程序。」

同時研究人員正試圖弄清楚當測序發現一些與醫療無關的變異時該作何處理。例如，對一個發育遲緩的兒童進行測試，可能會發現一些比常規更高的乳腺癌或早發性阿爾茲海默症風險，這種二次結果的發生概率大約只有1%。Rehm說，「如何與患者分享這些結果，它將給家庭帶來哪些創傷？」

Rehm 說，「沒有醫學遺傳學家的協助，醫生也可以將該技術融入到常規的臨床護理中。」目前她正在實施一個名為medseq的項目，該項目是一個包含醫生和患者的隨機臨床試驗，旨在開發可靠的程序來傳達測序結果。該項目表明，即使醫生不是遺傳學的專家，他們也可以理解測序結果並傳達給病人。「問題的所在是醫生是否會安排所有的測試以及錯誤的解釋信息，而我們目前還未發現該問題。」

將診斷轉為治療仍然是正在發展的領域，但大多數得到答案的患者發現自己處在不確定的狀態，他們所患的是新發現的疾病，沒有人有能力指導該如何治療。然而許多患者表示診斷仍然給他們帶來了一定的喜悅，尤其是在經歷多年的求醫之後。通過分子診斷，患者可能會了解到他們的基因突變是遺傳的還是後天形成的，這樣一來能為家庭提供很有價值的信息。

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