綜述：HBV和HCV母嬰傳播阻斷的研究進展

1> 的母嬰傳播及阻斷

1.1HBV 母嬰傳播的發生途徑及機制

母嬰傳播可分為垂直傳播和水平傳播，其中垂直傳播包括宮內傳播、分娩傳播及母乳餵養傳播，水平傳播主要指日常密切接觸導致的傳播，而母乳餵養及日常接觸導致的傳播也可稱為產後傳播。

宮內傳播宮內傳播為妊娠期發生的母嬰傳播。其發生機制如下：（1）胎盤滲出：先兆流產或先兆早產時發生子宮肌肉收縮，嚴重者可致胎盤裂傷，導致母體血通過胎盤進入胎兒循環，從而導致胎兒宮內感染；（2）胎盤感染：HBV 可以感染蛻膜血管內皮細胞和絨毛腔間隙，進一步感染絨毛毛細血管內皮細胞，最終導致宮內感染；（3）外周血白細胞（PBL）或外周血單核細胞感染：在PBL 中已發現HBV DNA 和HBV 抗體的多種形式，妊娠時部分母體的PBL 可以通過胎盤屏障導致宮內傳播的發生；（4）HBeAg 陽性：有報道稱HBeAg 可以穿過人體胎盤屏障並感染胎兒；（5）遺傳垂直感染：胎兒可由HBV 感染的卵母細胞或精子感染；（6）上行感染：帶有HBV 的陰道分泌物上行至子宮內感染胎兒。

分娩傳播研究發現，HBV 感染的產婦所生新生兒在未進行預防接種的情況下，母嬰傳播發生率高達90% ，而在出生12 h 內給予乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白進行預防接種，母嬰傳播發生率則＜10% ，從而認為HBV 的母嬰傳播主要發生在分娩時，其機制主要是新生兒通過產道時暴露於含有HBV 的母體體液。此外，分娩時子宮劇烈收縮導致胎盤絨毛血管損傷，可致少量母體血進入胎兒循環，從而發生母嬰傳播。

產後傳播產後傳播包括母乳餵養以及日常接觸導致的傳播：（1）母乳餵養傳播：何佳英等研究發現，HBV 感染產婦乳汁中病毒載量與血清中病毒載量呈正相關，尤其當出現乳頭皸裂、滲出等現象時，HBV 易通過血液混入乳汁而成為產後傳播的主要途徑；（2）水平傳播：HBV 可能通過破損的皮膚、公用的牙刷或剃鬚刀等傳播，在有口腔或消化性潰瘍、糜爛性病變的情況下也可通過唾液傳播。

1.2 HBV母嬰傳播的影響因素

母體高病毒載量現在認為母體血清病毒載量是母嬰傳播的決定性因素。Zou 等發現，產前母體HBV DNA ＜106拷貝/ml 者，接種免疫失敗率0；母體內病毒載量越高，預防接種失敗率也越大，當產前母體HBV DNA ＞ 108拷貝/ml時，預防接種失敗率高達7.6% ，另有研究發現當產前母體病毒載量＜ 106拷貝/ml（2×105 IU/ml）時，沒有HBV 母嬰傳播的發生。

羊水感染羊水感染是否會導致母嬰傳播尚待研究。妊娠早期羊水感染的主要來源是母體血清內HBV 顆粒通過胎膜進入羊水。母體血清HBV DNA ＞108拷貝/ml 者，羊水HBV DNA明顯升高，但與宮內感染沒有具有臨床意義的關聯。

分娩方式不同的分娩方式對HBV 母嬰傳播的影響尚無統一的意見。Yang等發現HBV 母嬰傳播主要發生於陰道分娩過程中，胎兒黏膜和母體體液或血液直接接觸導致感染，因此認為擇期剖宮產是預防母嬰傳播的有效措施。然而，Chen等在對不同分娩方式的新生兒進行聯合免疫預防12個月後，發現其在HBsAg 水平上沒有差異，證實分娩方式與HBV 母嬰傳播沒有特異性關聯。由於缺乏足夠的數據支持，目前美國肝病學會（AASLD）不推薦擇期剖宮產作為預防母嬰傳播的方法，但應盡量避免胎兒血採樣、胎兒頭皮電極插入等有創操作，以減少母嬰傳播的發生。

1.3 HBV 的母嬰傳播阻斷

主動免疫，予新生兒注射乙型肝炎疫苗

第一代乙型肝炎疫苗為血源性，第二代即基因重組乙型肝炎疫苗是在酵母細胞內構建含有HBV DNA 片段的重組質粒，表達小HBV 表面蛋白，誘導超過95%的嬰兒、兒童和青年人產生保護水平的HBV 抗體。該抗體的保護持續時間仍存爭議，但普遍認為３～４ 單位的單價乙型肝炎疫苗可以提供至少20年的保護。AASLD 推薦所有HBsAg 陽性的產婦所生新生兒出生後立即給予乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進行聯合預防接種。

被動免疫，予新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白

乙型肝炎免疫球蛋白是一種濃縮的預防HBV 入侵複製的被動免疫製劑，讓人體被動地接受高效價的外源性抗體，可使機體迅速獲得被動保護免疫力，在短期內迅速起效，中和並清除血清中游離的HBV，避免HBV 定位感染。如果單獨用於HBV 暴露後預防，保護水平的抗體可持續３～６個月。

控制母嬰傳播高危因素，予母體行抗病毒治療

如前所述，有研究發現當產前母體病毒載量＜ 106拷貝/ml（2×105IU/ml）時，沒有發現HBV 母嬰傳播，因此AASLD 推薦應對產前體內病毒載量超過2× 105IU/ml 的產婦進行抗病毒治療，以降低母嬰傳播風險。目前可供HBV 感染者妊娠期使用的抗病毒藥物有拉米夫定（LAM）［FDA妊娠C 類藥物］、替比夫定（LdT）（FDA 妊娠B 類藥物）和替諾福韋酯（TDF）（FDA 妊娠B 類藥物）。關於三者預防母嬰傳播療效的比較暫無數據可供參考，但考慮到藥物的抗病毒效力、妊娠期使用的數據資料以及LAM 和LdT 相對容易耐葯，首選TDF 用於預防母嬰傳播。目前認為HBV 感染者妊娠期間進行抗病毒治療始於孕28～32周，對於處於免疫耐受期的產婦，停葯時間沒有確切數據支持。此外，抗逆轉錄病毒藥物妊娠登記處提供的數據顯示，沒有證據表明孕期抗病毒治療的產婦所生新生兒出現不良後果，剖宮產率、產後出血率和肌酸激酶升高率未因妊娠期間抗病毒治療升高。由此可認為，沒有證據證實在妊娠期和哺乳期使用抗病毒藥物對母體和胎兒有害，但綜合權衡暴露於抗病毒藥物對胎兒未知的長期風險，AASLD對於母體HBV DNA ＜２×105IU/ml、母嬰傳播發生幾率小的HBV 感染產婦，不推薦進行抗病毒治療。

2HCV 的母嬰傳播及阻斷

2.1> 母嬰傳播的發生途徑及機制

導致嬰幼兒感染HCV 的最主要因素為母嬰傳播，現有數據顯示母嬰傳播發生率從1.8%～ 8%不等，不超過10%。HCV 母嬰傳播的發生途徑與HBV相仿，主要包括宮內傳播、分娩傳播及產後傳播。

宮內傳播及分娩傳播

對於感染HCV 的產婦，至少１/３ 的新生兒在妊娠期感染HCV，Mok等在新生兒出生後24 h 內檢測血清HCV RNA，證實可能存在HCV 宮內傳播，發生機制主要為胎盤感染。Delamare等研究發現羊水中幾乎不含HCV，認為HCV 可能直接通過胎盤發生母嬰傳播。目前HCV 穿越胎盤的具體機制尚不清楚，McDonagh等認為胎盤上有一些潛在位點，可供病毒粒子自由穿越，而胎盤上已檢測出一些HCV 受體和進入輔因子的表達，表明HCV 或可以直接感染胎盤細胞。

產後傳播

HCV 很少發生產後傳播。產後傳播的傳播途徑有：（1）母乳餵養傳播：HCV 感染產婦母乳餵養是否會發生母嬰傳播始終存在爭議。有研究認為，雖然在人類乳汁中可檢測到HCV RNA，但其濃度很低，不足以感染新生兒，且有理論認為胃液或可滅活HCV；（2）水平傳播：HCV 可通過經皮接觸含有HCV 的血液或體液的物品傳播，包括共用個人衛生用品（牙刷、剃鬚刀、毛巾等）和食物（口香糖等）。由於這些可能的傳播途徑在日常生活中常見，其發生水平傳播的可靠性很難證實。

2.2 HCV 母嬰傳播的影響因素

高危因素（1）母體高病毒載量：母體病毒載量對母嬰傳播的確切影響尚無定論。Checa等研究認為和未發生母嬰傳播的母體相比，發生母嬰傳播的母體體內病毒載量是前者的10 倍，但差異並無統計學意義（P＝0.0961）。Ohto等發現，母體血清HCV RNA ＜１ ×105拷貝/ml 者，很少發生母嬰傳播，但有很多高病毒載量的產婦所生新生兒沒有發生母嬰傳播，以及極少數報道HCV 未檢出的產婦所生新生兒發生了母嬰傳播；（2）合并HIV 感染：有研究顯示，HCV 合并HIV 感染的產婦發生HCV 母嬰傳播的幾率是不合并HIV 感染者的2.8倍；（3）侵入性操作：胎兒頭皮監測等侵入性操作增加了胎兒暴露於含有HCV 母體血液的幾率，從而促使母嬰傳播的發生。

潛在風險因素（1）母體外周血單個核細胞感染HCV；（2）分娩前破膜時間超過６h；（3）陰道分娩時新生兒暴露於母體血液，這些因素或促使新生兒暴露於含有HCV 的母體體液，從而提高HCV 母嬰傳播發生率。

其他影響因素（1）HCV 基因分型：大多數研究未能明確HCV 基因型與母嬰傳播的關係，但Lin等發現HCV1B型與3a 型更容易發生母嬰傳播，而Checa等認為最容易出現母嬰傳播的是HCV1a 型；（2）母體肝細胞損傷；（3）分娩時大量失血；（4）陰道分娩：分娩方式是否與HCV 母嬰傳播的發生有關飽受爭議，這些爭議可能與大部分研究沒有分析母體高病毒載量與擇期剖宮產發生率的相關性有關；（5）母乳餵養：目前認為感染HCV 的產婦母乳餵養不會增加母嬰傳播的發生率，但如果產婦合并HIV 感染或出現乳頭出血或創傷應停止哺乳，因為這會導致新生兒暴露於HCV；（6）性別因素：有研究發現HCV 母嬰傳播更容易發生於女嬰，其在女嬰的發生率是男嬰的２ 倍，但在其他研究中沒有類似發現。

2.3 HCV 的母嬰傳播阻斷

和HBV 不同，目前尚無確切可用的HCV 疫苗或免疫球蛋白進行預防接種。治療HCV 感染的標準治療方法包括聚乙二醇干擾素和利巴韋林，以及最近研發的針對HCV 生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的小分子化合物。其中利巴韋林（FDA 妊娠X類藥物）妊娠禁用，聚乙二醇干擾素（FDA 妊娠C類藥物）也不適於妊娠期使用；小分子化合物即抗HCV 的直接抗病毒藥物包括多種蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑。蛋白酶抑制劑有望用於妊娠期間控制母體病毒載量，從而減少HCV 母嬰傳播的發生，但仍需進一步研究確認其對人類胎兒的安全性。目前蛋白酶抑制劑是否會進入人體乳汁尚未得知，為防止蛋白酶抑制劑對新生兒的潛在危害，不建議在用藥時哺乳。

3思考與展望

綜上所述，妊娠合并HBV 感染可依據產婦體內病毒載量考慮給予抗病毒治療，同時所生新生兒在出生後應立即注射乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進行預防接種，以實現HBV 的母嬰阻斷；對於妊娠合并HCV 的產婦，目前可以考慮試用直接抗病毒藥物進行抗病毒治療，但尚無確切可靠的方法對HCV 感染產婦所生新生兒進行預防接種。相信隨著對HBV 和HCV 的進一步探索和發現，將使得實現肝炎病毒母嬰阻斷成為可能。

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