lncRNA在果蠅精子發生中的重要作用

導語：清華大學生命科學學院高冠軍實驗室將優化後的CRISPR技術運用於lncRNA活體功能研究領域，以基因組強凈化的遺傳學鼻祖模式生物——果蠅為代表，通過高通量遺傳動物模型的建立，系統闡述了長鏈非編碼RNA（lncRNA）在精子發生過程中的重要作用，為揭示「暗物質lncRNA」具有重要生物學功能提供了大量的遺傳學證據。

《Genome Research》報道摘要

2016年9月1日，清華大學生命科學學院高冠軍實驗室在國際著名期刊《Genome Research》正式刊發題為《長非編碼RNA在果蠅精子發生中的重要作用》（Critical roles of long noncoding RNAs in Drosophila spermatogenesis）的研究論文（Research Article）。該課題組將優化後的CRISPR技術運用於lncRNA活體功能研究領域，以基因組強凈化的遺傳學鼻祖模式生物——果蠅為代表，通過高通量遺傳動物模型的建立，系統闡述了長鏈非編碼RNA（lncRNA）在精子發生過程中的重要作用，為揭示「暗物質lncRNA」具有重要生物學功能提供了大量的遺傳學證據。

lncRNA在果蠅精子發生中的重要作用

果蠅精子發生中lncRNA的發現和驗證

傳統研究認為，人類所有的生命活動是由約2~3萬個蛋白質編碼基因所支配（約佔2%人類基因組）。超過95%的人類基因組並不編碼蛋白質基因，而是構成了生命「暗物質」——非編碼RNA。這些數目龐大的非編碼RNA由於既不編碼蛋白質，又缺乏生物學功能的遺傳學證據，一直被很多科學家認為是真核生物基因組進化中「垃圾」信息。

本世紀初，伴隨高通量測序技術發展，構成真核生物基因組中的大量「暗物質」——lncRNA被鑒定出來，且在睾丸和腦組織中呈現高度特異性表達，暗示lncRNA的功能機制在精子發生與神經調控兩個基礎生命學過程具有代表性。

CRISPR/Cas9技術研究lncRNA在果蠅精子發生中的重要作用

CRISPR/Cas9調控105個lncRNA高通量突變

高冠軍研究小組選擇基因強凈化的模式生物果蠅，系統性鑒定了128個睾丸特異性表達的lncRNA。並運用優化後的CRISPR技術建立了105個lncRNA基因敲除體。通過對雄性果蠅育性測試、精子發生、發育、活力及核形態等進行觀察分析，研究人員發現近1/3的lncRNA基因的缺失會導致精子發育異常甚至完全不育。

lncRNA突變體發育成雄性特異的生殖缺陷

同時部分測試的lncRNAs敲除果蠅均可通過易位轉基因得以完全或部分修復，表明這些lncRNAs主要以反式（trans）發揮作用。基因表達譜顯示，大部分功能性lncRNAs在精子發生中調控全局基因的表達。進化分析表明，與編碼基因相比，lncRNAs演化更快，且具有更大功能重要性的lncRNAs具有較高的序列保守性，暗示它們處於不斷的進化選擇之下。

lncRNA缺失導致精子生成的多種缺陷

另外，與蛋白編碼基因的開關調控作用不同，lncRNA可能多通過微調的方式調控全局基因表達，精心策劃雄性生殖細胞分化。總之，該研究彌補了大量功能性lncRNA在動物活體水平所缺乏遺傳學證據的空白，開啟了lncRNA所傳遞的生命信息研究的大門。

睾丸特異的lncRNA以反式作用調控晚期精子生成

來源：艾博思生物

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