微生物所正黏病毒科Thogotovirus屬病毒演化研究獲進展

正黏病毒科（Orthomyxoviridae）包括7個屬，分別是四個流感病毒屬（Influenza A/B/C/D virus），Thogotovirus屬，Quaranjavirus屬和Isavirus（Infectious salmon anemia virus）屬。Thogotovirus屬包括兩個主要成員，即Thogoto virus（THOV）和 Dhori virus（DHOV）。THOV和DHOV是蜱傳病毒，可感染多種動物和人類。感染THOV會引起患者高燒、中樞神經系統癥狀和出血性疾病，嚴重者甚至出現多器官衰竭和死亡。Thogotovirus屬病毒主要流行於非洲和歐洲，感染多種家養動物，針對這類病毒的抗體在當地人群的血清中廣泛存在。2015年，美國堪薩斯州一名男子死於病毒感染，經鑒定該病毒為一種新型的thogotovirus：被命名為Bourbon virus。這提示了Thogotovirus屬病毒對人類公共健康的潛在威脅，應當加強針對相關病毒的檢測和研究。

與流感病毒不同，Thogotovirus屬病毒表面只有一個刺突蛋白Gp，且Gp與流感病毒的囊膜蛋白沒有同源性。生化研究表明，THOV Gp蛋白具有血凝活性但缺乏神經氨酸酶或神經氨酸酯酶活性。這些特徵暗示著其與流感病毒之間的顯著差異。Thogotovirus屬病毒的細胞受體以及入侵細胞的途徑目前尚不清楚，因而深入研究這類病毒的入侵、傳播和演化對於相關病毒性疾病和疫情防控具有重要意義。

中國科學院院士、中科院微生物研究所研究員高福率領團隊，分別解析了THOV和DHOV表面蛋白Gp胞外段的高解析度晶體結構，發現二者呈現典型的III型融合蛋白的結構特徵，且都處於融合後構象（圖1）。與已知的多個III型病毒融合蛋白（水泡性口膜炎病毒Gp蛋白，單純皰疹病毒gB蛋白，桿狀病毒Gp64蛋白）相比，索戈託病毒Gp蛋白具有類似的結構域構造，與桿狀病毒Gp64尤為相似。在其五個結構域中，第一結構域較為保守，尤其是位於底端的融合肽部分；第二結構域差異最為顯著，可能是造成不同病毒宿主特異性差別的主要原因。此外，結構顯示Gp蛋白第三結構域具有明顯的pH敏感性界面，有眾多帶電氨基酸形成廣泛的電荷相互作用網路，很可能響應環境pH條件變化而發生構象變化；不同pH條件下的圓二色譜實驗證實了這一猜想，暗示Thogotovirus屬病毒很可能通過內吞途徑入侵細胞並在內吞體里發生膜融合。

圖1.THOV Gp蛋白整體結構圖示

雖然整體結構較為類似，但THOV/DHOV Gp蛋白與桿狀病毒Gp64蛋白相互間存在明顯的結構域位移，從而顯示出局部結構的差異。同時，研究人員發現三個蛋白具有不同表面靜電荷分布特徵，並呈現出一定的變化趨勢。桿狀病毒Gp64蛋白表面以負電荷為主，散在分布一些正電荷區域；而DHOV Gp蛋白表面分布有較多的正電荷區域；THOV Gp介於兩者之間，且一些局部特徵與桿狀病毒Gp64更為相似（圖2）。這些結構上的共性和差異說明，Thogotovirus成員的Gp蛋白與昆蟲桿狀病毒的Gp64蛋白在進化上具有相同的起源，但通過不同的途徑進行演化。桿狀病毒Gp64蛋白主要適應昆蟲宿主；THOV/DHOV Gp雖然都演化出哺乳動物宿主適應性，但二者演化途徑存在明顯差別，使THOV Gp保留了較多桿狀病毒Gp64的特徵。對Thogotovirus Gp相關同源蛋白的進化樹分析也驗證了這一演化過程。以上發現加深了對Thogotovirus屬病毒入侵途徑的了解，豐富了對正黏病毒科起源和演化過程的認識，對相關病毒引起的疾病和疫情防控具有理論和實際意義。

圖2.THOV/DHOV Gp與桿狀病毒Gp64蛋白表面電荷分布圖示

相關研究成果在線發表PNAS上。研究工作得到了中科院先導專項、國家973項目、國家自然科學基金、中科院青年創新促進會等的資助。

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