張康團隊找到肝癌「指紋」，ctDNA甲基化或成腫瘤篩查新寵

生物探索

編者按

肝癌是全世界範圍內致死率最高的癌種之一，但早期診斷可以極大的降低死亡率。最近，這一領域研究又有新突破。

2017年10月9日，國際權威學術刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Materials》在線發表了加州大學聖地亞哥分校人類基因組醫學研究所所長張康教授和中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授課題組的一篇《Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma》研究論文，該研究基於大規模的臨床數據分析和深度機器學習得到了用於肝癌早期篩查、風險評估和預後監測的甲基化模型。論文第一作者為中山大學腫瘤防治中心駱卉妍博士和韋瑋博士，通訊作者為張康和徐瑞華。

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得到甲基化模型

對於肝癌的早期診斷，目前臨床上使用的血清甲胎蛋白（AFP）含量檢測手段靈敏度較低。

張康教授及其團隊成員

張康團隊的這項研究共使用了1098例肝癌患者和885例正常人的臨床樣本數據。首先根據肝癌樣本和正常樣本的臨床數據從485,000個甲基化標記（來源於TCGA資料庫）中篩選出了1,000個甲基化標記，隨後挑選出擴增效率較高及甲基化特徵多樣化的401個甲基化標記進行深入研究。通過深度機器學習715個肝癌患者ctDNA和560個正常樣本的臨床數據，從401個甲基化標記中篩選出了10個甲基化標記，建立了肝癌的綜合診斷模型cd-score。

研究發現，該模型在訓練組（AUC=0.966）中特異性為94.3%，靈敏度為85.7%；在驗證組(AUC=0.944)中特異性可達90.5%,靈敏度達到83.2%。cd-score不僅可以有效用於肝癌與肝臟類疾病（乙肝、丙肝和脂肪肝）的鑒別診斷，還可以根據分期、治療與否、手術是否殘留和肝癌複發等腫瘤負荷情況與甲基化水平的關聯用於腫瘤療效預測和監測腫瘤複發。另外，相比AFP，除III期和IV期不太明顯，cd-score在I，II，III期肝癌中具有更高的靈敏度和特異性，因而用於早期腫瘤診斷，療效判斷具有顯著優勢。

隨後，研究人員又對1049例的肝癌患者的臨床數據進行分析，得到綜合預後模型cp-score（combined prognosis score），並擬合出了Kaplan–Meier曲線。預後情況不同的肝癌患者其cp-score會顯著不同。多變數分析顯示，cp-score和風險分級密切相關，並且可以作為一個獨立的風險因子用於肝癌的風險分級。

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ctDNA 甲基化的應用優勢

「ctDNA相當於腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，我們希望能夠找到肝癌的『指紋』，提高早期診斷的準確率。」徐瑞華教授這樣說道。

張康教授也表示，該項目對1983例臨床樣本進行了研究，是迄今為止最大的臨床樣本量用於肝癌甲基化模型的研究，其靈敏度和特異性遠遠超過傳統的甲胎蛋白檢測。對於肝癌的高危人群預警和術後監測，ctDNA甲基化的液體活檢是十分必要的。

這項技術用於癌症早期篩查和預後監測簡便快速，僅需抽取幾毫升的血液即可完成檢測，患者可避免活檢創傷和放射性輻射；其次是診斷敏感性和特異性更高，誤診和漏診率大大降低；再次可以實時監測腫瘤的療效，並早於常規影像學檢查數周乃至數月發現腫瘤的複發；最後是經濟性，尤其是在大規模肝癌篩查中的應用，能夠節約大量寶貴的醫療資源。

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參考資料：1)Rui-hua Xu, Wei Wei, Huiyan Luo, Kang Zhang et al. Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma, Nature Materials (2017)，DOI:10.1038/nmat4997

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