《科學》突破研究！新蛋白逆轉癌症藥物治療導致的DNA損傷！

TDP2通過何種途徑控制DNA解螺旋

治療癌症藥物在殺死癌症細胞的時候會誘導產生DPCs，這種物質可以殺死細胞，但是其對正常細胞也具有殺滅作用。而美國國立衛生研究院科研人員發現：一種被命名為ZATT的蛋白可以在TDP2的作用下消除細胞中累積的DPCs！這將為癌症藥物治療打開一扇新世界的大門！

我們在進行癌症治療的時候，使用的藥物如依託泊苷，其治療癌症的機理在於誘導細胞分化產生一種DNA蛋白質聯合物DPCs，這種物質可以殺死腫瘤細胞，但是其對正常的細胞也有殺滅作用。

近日，美國國立衛生研究院科學家領導的國際小組在研究中發現了一種新的機制，可以逆轉這種治療產生的DPCs帶來的DNA 損傷！這種被命名為ZATT（ZNF451）的蛋白，可以在TDP2的幫助下消除DPCs。這就意味著：我們在進行癌症治療的過程中，可以抑制DPCs對於正常細胞的滅殺作用！

下面就讓我們一起來看看這個機制到底是怎麼回事。

這幾個名稱到底什麼含義

DPC、TDP2這些專有名詞代表的是什麼意思呢？

首先，我們來說TDP2。了解TDP2我們首先得了解一種酶：拓撲異構酶2（TOP2）。TOP2可催化DNA鏈的斷裂和結合（短暫的DNA雙鏈斷裂（DSB））,從而調控DNA的拓撲狀態，簡單的來說，就是催化切斷DNA鏈的磷酸二酯鍵，從而使DNA纏繞狀態解除。

而在這個過程中，TOP2會和DNA產生一種中間產物TOP2cc（蛋白質和DNA的切割複合物），這個物質將複製末端的DNA保護起來，以便其可以再被鏈接到主鏈DNA上。而當人們接受化療的時候，化療藥物會阻斷蛋白質的DNA修復能力，使得TOP2仍然停留在DNA上。這種情況造成了穩定的TOP2-DPC複合物（DPCs）在細胞分裂時候累計，從而阻礙DNA和RNA聚合酶的延伸，致使細胞死亡。這就是癌症治療藥物殺死癌症細胞的一個重要機理。

然而，如果過多的DPCs不能及時的清除會發生什麼呢？他們會導致癌細胞和相關的細胞基因組重排，從而發生新的疾病，同時也會導致細胞死亡。

而在這項研究中，研究人員發現了TDP2介導TOP2的機理。

TDP2為酪氨醯基-DNA磷酸二酯酶2（也稱為VpG未連接酶，TTRAP或EAPII），可以直接解析TOP2誘導的DSB的蛋白質 - DNA連接（5"-磷酸酪氨醯基）特徵，因此，TDP2在TOP2靶向抗癌藥物治療後可以調節並且保證細胞和生物存活，而這證明TDP2抑製劑對化療患者細胞修復有這極大的作用。

在這個調節過程中起到了重要作用的蛋白質（ZNF451），則被命名為ZATT蛋白，表示其同時和TDP2介導的TOP2修復相關。

然而現在，基因組完整性和結構生物學實驗室副主任Scott Williams博士說道：「我們發現ZATT蛋白可以修復在TDP2的幫助下，消除DPCs。這也就意味著，我們可以從新的角度開發一種抗癌藥物，減輕由癌症藥物引起的副反應，這會大大的存進人們的健康。」

ZATT蛋白如何工作？

研究人員發現SUMO連接酶ZATT（ZNF451）是一種多功能DNA修復因子，可以控制DPGs對於細胞的損傷。在TDP2的作用下， ZATT與TOP2cc的結合促進了停滯的TOP2cc的水解酶活性。ZATT活性進一步促進TDP2與SUMOylated TOP2的相互作用，通過「分離SIM」SUMO2接合平台有效的調節TDP2反應。這些發現揭示了用於直接分辨TOP2cc的ZATT-TDP2催化和SUMO2調節途徑。當然文章中進行了多項實驗和研究，證明了TDP2與TOP2cc的相互作用通過TDP2和SUMO2之間的相互作用增強，從而使DPCs消除。

試驗相關數據

Williams 說道："在我們的這項研究中，我發現了一個新的機制，去解決我們癌症治療中產生的定時炸彈。ZATT就是解決這個炸彈的拆彈手，而TDP2則更像是幫助發現炸彈的探警，他們共同合作解決了這個可能會爆炸的定時炸彈。"

為何這項研究意義重大？

目前癌症的化療往往會有很大的副作用，對於某些癌症而言，其讓醫療人員感到萬分頭痛的便是很多治療藥物往往不僅對腫瘤細胞產生殺滅作用，同時也會殺死正常的細胞。而現在，這個問題有望，被解決。

而這個新研究其作用遠遠不止這些：

• 開發新的抗腫瘤藥物。對於由於DNA損傷從而引起的某些基因突變導致的癌症，這是一種全新的方式去幫助我們解決問題。

• 降低腫瘤藥物的副作用。我們目前的在用的藥物如依託泊苷，以及其他的誘導產生DPCs從而殺死腫瘤細胞的藥物，這種新的機制催生出的藥物可以保護我們的正常細胞。

• 抗生素。目前市場上很多抗生素也是應用同樣的機理來損傷細菌的DNA ，從而使得細菌死亡，而這種新的機制同樣可以幫助我們去做出新的防護。

而在最後我們用研究人員Schellenberg的一句話來總結這項研究的意義：

"We"ve discovered how we defend against this potent means of cell killing," Schellenberg said. "It is our hope that this information will enable development of new drugs that target these defenses. By lowering the defenses, we may make drugs that kill cancer cells more effective."

參考資料：ZATT (ZNF451)–mediated resolution of topoisomerase 2 DNA-protein cross-links

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