FierceBiotech發布了今年的全球生物技術初創公司Fierce 15，這一項評選已經持續多年，可參考性極高，入選這個榜單意味著資本不再是問題，幾年後至少有一半被Big Pharma收購或IPO，很多入選的公司都會發篇公告慶祝。本篇文字分享一些我的理解。

1、Aravive Biologics

Aravive Biologics成立於2016年，CEO Stephen Eck原來是Astellas Pharma的腫瘤研發負責人，中國的本草資本參與了A輪融資。Aravive Biologics的主要產品是Aravive-S6，將AXL受體與IgG1 Fc融合，誘捕AXL的配體GAS6，Aravive-S6對GAS6的親和力比天然的AXL高很多，從而阻斷AXL/GAS6信號通路，治療急性粒細胞白血病及某些實體瘤。不少替尼類小分子藥物對AXL有抑制活性，但是針對該靶點的生物製品卻很少，Aravive-S6算是走在了前列，丹麥抗體平台Genmab還有一個anti-AXL抗體偶聯藥物，已經進入I期臨床。

2、Axial Biotherapeutics

Axial Biotherapeutics是波士頓的一家生物技術公司，技術是目前炙手可熱的微生物組學(microbiome)，更好玩的是他們試圖通過調節腸道微生物組來治療中樞神經系統疾病，比如帕金森病、自閉症。把帕金森患者的腸道微生物組移植到小鼠身上，小鼠出現類似運動障礙的癥狀，而移植健康人腸道細菌的對照組則沒這麼嚴重，這說明帕金森病跟腸道菌群存在某種聯繫，Axial正在試圖鑑定出神奇現象背後具體的細菌。

3、BlackThorn Therapeutics

BlackThorn Therapeutics是精準醫療領域的玩家，而且是精準醫療最難涉足的領域，精準治療精神性疾病，比如精神分裂、抑鬱症、自閉症。主要產品是從Eli Lilly引進的孤菲肽受體拮抗劑LY2940094，核心競爭力是將生物學與信息技術結合，通過先進的工具定量分析患者的情緒和行為，找到藥物最合適的患者。BlackThorn的A輪融資達到5400萬美元，可謂大牌雲集，ARCH Venture Partners、強生旗下的JJDC、谷歌風投、Altitude Life Science Ventures、Alexandria Real Estate Equities等。

4、Gritstone Oncology

治療性癌症疫苗這些年無疑是投資人的噩夢，III期臨床屢戰屢敗，成功通關的Dendreon最終也資不抵債，但大量的資本和科學家依然在這個領域苦苦探索，Gritstone Oncology就是這樣一家公司，他們想到了新的解決方案——人工智慧。一個肺癌患者大概有300個基因突變，但其中只有1%的突變真正造成了癌症，通過機器學習可以預測這些致癌突變，然後針對性地配置癌症疫苗。Gritstone Oncology也是全明星投資人，Versant Ventures、The Column Group、Clarus Ventures、Frazier Healthcare Partners、Casdin Capital、Alexandria Venture Investments、谷歌風投、禮來亞洲等。

5、Magenta Therapeutics

骨髓移植在臨床上已經應用多年，但仍然是一個高風險的治療手段，主要用在血癌的治療。Magenta Therapeutics試圖開發出更安全、更有效的幹細胞移植技術，使用抗體偶聯藥物可以靶向精確清除原有幹細胞、使用某些趨化因子能夠更快速、更有效地動員幹細胞，而在培養基中加入一種叫HSC835的小分子可以將幹細胞擴增400倍。Magenta Therapeutics的A輪由Third Rock Ventures和Atlas Venture兩大傳奇風投領投4850萬美元，半年後谷歌風投接力領投5000萬美元的B輪。

6、PMV Pharma

1979年，Arnold Levine博士發現了抑癌基因p53，顧名思義，就是人體天生的抑制癌症的基因，Levine因此獲得了多項學術大獎，也做了名校洛克菲勒大學的校長。抑癌基因p53一直是癌症研究的熱點，中國甚至批准了全球第一個p53基因療法，但是效果並不是特別出色。古稀之年的Arnold Levine攜手企業家David Mack，創立PMV Pharma，致力於研髮針對p53的小分子藥物。David Mack以前是Angiosyn的CEO，2005年被Pfizer以5.27億美元收購。PMV Pharma的投資人包括InterWest Partners、OrbiMed、Osage University Partners、Topspin Biotech Fund，雖然不是紅得發紫的那幾家生物技術基金，但也是一線有頭有臉的風投。

7、PsiOxus Therapeutics

PsiOxus Therapeutics是英國的一家生物技術公司，投資人也主要是英國的，比如Invesco Perpetual、GSK旗下的SR One。PsiOxus致力於開發下一代溶瘤病毒，他們開發的病毒enadenotucirev可以選擇性感染癌細胞，不影響正常細胞，並且可以靜脈注射，而已經上市的Imlygic只能瘤內注射。開發比Imlygic更好的病毒只是第一步，PsiOxus還有一個更大的構想，就是以enadenotucirev作為載體，搭載抗體基因進入癌細胞，在癌細胞表達抗癌抗體，從而促使癌細胞互相傷害。Bristol-Myers Squibb已經被PsiOxus打動，2016年12月簽了一個9.36億美元的合作協議。

8、Relay Therapeutics

Relay Therapeutics是Third Rock Ventures打造的又一家明星公司，A輪啟動資金5000萬美元，Third Rock一貫高冷的投資風格，不拉其他投資機構一起玩。Relay將聯合常溫X射線結晶學技術和更加強大的計算機技術，實現蛋白的動態可視化，幫助科學家更好地理解蛋白在體內的動力學結構變化，從基於靜態結構設計藥物走向基於動態結構設計藥物。

9、Repare Therapeutics

Repare Therapeutics基於協同致死(synthetic lethality)理論開發抗癌藥物，協同致死的概念並不新鮮，簡單地說就是兩個基因同時出問題才有致死的效果，比如PARP和BRCA1都介導DNA損傷修復，PARP抑製劑在BRCA1突變的患者身上有更好的效果。Repare應用CRISPR基因編輯技術，篩選具有協同致死效應的靶點，然後開發針對性的藥物。他們公開的第一個新靶點是PolQ，作用機制類似於PARP，預期2019年將有小分子藥物進入臨床試驗。Repare Therapeutics的A輪6800萬美元融資剛剛在2017年06月完成，聚集了Versant Ventures、MPM Capital、Celgene等生物技術知名投資人。

10、Rubius Therapeutics

Rubius Therapeutics是Flagship打造的紅細胞技術平台，2017年06月完成1.2億美元的融資。Rubius將供體的造血幹細胞改造成特殊的紅細胞(Red-Cell Therapeutics， RCT)，這些異源紅細胞將作為現成的(off-the-shelf)的藥物載體，在細胞表面或細胞質中表達各種蛋白，並且具有免疫豁免的優勢。對於酶相關的疾病，可以將蛋白表達在紅細胞內，一次給葯可以維持幾個月。對於腫瘤，可以將免疫檢查點抑製劑表達在紅細胞表面，降低癌細胞對免疫系統的防禦力。Rubius總裁兼Flagship合伙人Torben Straight Nissen認為RCT將比CAR-T更有潛力。

11、Tango Therapeutics

Tango Therapeutics的故事幾乎是Repare Therapeutics的翻版，也是一家研究協同致死(synthetic lethality)的生物技術公司（關於Repare和協同致死見上篇）。2017年03月30日完成A輪融資，Third Rock Ventures一家提供全部5500萬的資金，Third Rock Ventures的合伙人Barbara Weber出任臨時CEO。Tango將應用CRISPR技術探索協同致死、致癌基因、免疫逃逸等，發現新的抗癌靶點，開發針對性的藥物。

12、Turnstone Biologics

Turnstone Biologics是一家開發溶瘤病毒的生物技術公司，他們採用巴西沙蠅身上發現的Maraba病毒，選擇性感染癌細胞，支持系統性給葯，而已上市的Imlygic只能瘤內注射。Turnstone的首要產品MG1-MAGEA3是用Maraba病毒搭載癌細胞抗原MAGEA3，形成癌症疫苗，激活免疫系統，通過溶瘤病毒和癌症疫苗雙重機制，摧毀癌細胞，目前正在進行MG1-MAGEA3聯合anti-PD1單抗pembrolizumab治療非小細胞肺癌的I/II期臨床試驗。Turnstone的投資人包括OrbiMed、F-Prime Capital、Versant Ventures，都是一線的投資機構。

13、Vir Biotechnology

Vir Biotechnology致力於開發治療細菌感染和病毒感染的藥物和疫苗，目前尚未公開具體的方向，只提出了multi-platform、multi-program、in-license等平淡無奇的概念。但是如果你知道Vir的CEO George Scangos曾經是Biogen的CEO，你就不會懷疑這是一家極具野心和實力的初創公司，目前只是韜光養晦而已。這樣一家公司自然不會缺錢，知名風投ARCH Venture Partners先出資1.5億美元，然後還有世界首富的蓋茨基金。

14、Vivet Therapeutics

近幾年的基因療法雖然很熱，但是發展並不順利，經歷好幾項失敗，今年還是有一家這個領域的初創公司入選。Vivet Therapeutics是Novartis Venture Fund和Roche Venture Fund投資的基因療法公司，與一般的基因療法公司不同，他們開發AAV-Anc80病毒載體專門針對肝細胞，其他公司在這方面的研究比較少。Vivet的首要項目VTX801搭載ATP7B，治療遺傳性銅藍蛋白缺乏症，計劃2018年年底啟動臨床試驗。Dimension Therapeutics也有個類似的項目DTX701，他們入選了2014年的Fierce 15榜單，但是IPO後發展很不順利，一路下跌90%，最後被Regenxbio抄底收購了。

15、Vividion Therapeutics

Vividion Therapeutics是ARCH Venture Partners和Versant Ventures兩位大佬領投的藥物發現平台，技術來自著名的The Scripps Research Institute。他們應用化學蛋白質組學，拓寬可成藥的蛋白靶點範圍，開發新的革命性藥物。傳統的藥物篩選是在一個人造系統中進行，基於有限的特定靶點找到候選物，然後評價候選物對其他靶點的選擇性。Vividion則直接採用天然的生物體系（比如細胞），建立化合物與整個蛋白質組的相互作用圖譜，同時評價作用強度和全局選擇性。

在FierceBiotech今年評選的15家生物技術初創公司中，Versant Ventures投資了其中的4家，Third Rock Ventures、ARCH Venture Partners、谷歌風投各自投資了其中3家，這幾家機構引領了全球生物技術風投的潮流。15家公司有不少共同點，基因編輯、細胞療法、大數據、高通量是大方向。Repare Therapeutics和Tango Therapeutics都將CRISPR基因編輯技術用到了靶點篩選上，PsiOxus Therapeutics和Turnstone Biologics各自開發新一代溶瘤病毒，BlackThorn Therapeutics和Gritstone Oncology將大數據技術引入到精準醫療的臨床開發中，Relay Therapeutics和Vividion Therapeutics則分別在靶點深度和靶點廣度上推進一大步。

來源：醫藥魔方數據

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