新型非天然多肽形成右旋螺旋結構

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生物體內含有多種生物多聚物結構以便合理調節生物功能。人工合成的生物模擬結構可以用來模擬多肽或者蛋白的高級結構和功能，並且具有顯著提高的抗蛋白降解能力及結構修飾多樣化的優點，但其設計和合成極具挑戰性。近日，南佛羅里達大學的蔡健峰教授團隊和中南大學的徐海教授團隊合成了一類新的多肽聚合物，並通過高分辨X射線單晶衍射的方法確定了該聚合物具備類似生物體內π-helix的二級結構。

基於多肽骨架的螺旋模擬結構在生物材料、催化和藥物設計中尤為重要，它們可以與蛋白、細胞膜等多種靶點結合。到目前為止，已有文獻報道了β-peptides、peptoids、β-peptoids、oligoureas、azapeptides、α-aminoisobutyric acid foldamers、oligoproline和aromatic amide foldamers等人工合成的螺旋結構，與之相關的分子自組裝、分子識別以及藥物活性分子開發等應用也相繼報道。但是，基於不同類型骨架的螺旋結構不盡相同，加上基於D和L型的二級結構很難準確預測，發展具有新型結構的人工合成生物模擬物骨架仍然十分重要。

Figure 1. α-peptides和2:1的α/D-sulfono-γ-AA peptides等結構的示意圖。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

AApeptide是一種新型的合成類多肽結構，這類多肽化合物已證明具有潛在的生物材料和醫藥領域的應用。然而，迄今為止，所有已報道的該類結構均基於天然L構型的多肽，最終得到L-AApeptide骨架的化合物，與之絕對構型相反的D-AApeptide骨架從未得到開發，基於D-AApeptide的二級生物結構更難以實現。蔡健峰和徐海教授團隊合成了一系列基於L-氨基酸和D-AApeptide（2:1比例）的混合低聚物，並首次通過X射線單晶衍射證實該類聚合物的二級螺旋結構，同時利用二維核磁共振波譜、圓二色譜法以及理論計算對其分子層面的結構進行了深入研究。該成果為新型多肽的更高級結構和應用打下了堅實的基礎。

圖2. 化合物1、3和4的X射線單晶衍射結構。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者系統研究了不同長度的摺疊結構，並從中得到4種多肽的單晶結構。圖2展示了長度不同的三種合成肽低聚物的X射線單晶衍射結構。該類化合物通過有序的16?16?14?分子內氫鍵來穩定二級螺旋結構，其中包括兩類分子內氫鍵（圖3），分別包括α-氨基酸上的N-H相互作用和四個基團之前α-氨基酸上的C=O原子（A類型16-氫鍵）、α-氨基酸上的N-H相互作用和四個基團之前D-sulfono-γ-AA上的C=O原子（B類型16-氫鍵）以及D-sulfono-γ-AA上的N-H相互作用和四個基團之後的D-sulfono-γ-AA上的C=O原子（14-氫鍵），氫鍵的長度為2.1 ?，作者將這類右旋螺旋體命名為4.516?14helix。通過對比氫鍵包含的原子數目、螺旋頂點的距離以及螺旋結構的半徑，作者認為4.516?14helix的結構與π-helix的更加相似，可以作為一種π-helix的模擬物應用在新的藥物活性分子、生物材料以及生物催化領域。

圖3. 化合物3的分子內氫鍵示意圖。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者又利用分子動態模擬技術考察了液態中這類合成多肽的穩定性。重原子均方根偏差（heavy atom root-mean-square deviation，RMSD）結果表明，這類多肽聚合物在300 K（27 °C）下的乙腈溶液中絕大多數以穩定的螺旋構型存在，這一結構與固態條件下的X射線單晶衍射結構非常相似。

圖4. 溶液中化合物3的分子動態模擬。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

這一成果近期發表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是南佛羅里達大學的博士後滕鵬。

該論文作者為：Peng Teng, Ning Ma, Darrell Cole Cerrato, Fengyu She, Timothy Odom, Xiang Wang, Li-June Ming, Arjan van der Vaart, Lukasz Wojtas, Hai Xu and Jianfeng Cai

Right-Handed Helical Foldamers Consisting of De Novo D-AApeptides

J. Am. Chem. Soc.,2017,139, 7363, DOI: 10.1021/jacs.7b03007

蔡健峰教授課題組簡介

蔡健峰，南佛羅里達大學副教授；2006年於聖路易斯華盛頓大學獲得博士學位，2007至2009年在耶魯大學Andrew D. Hamilton（現任紐約大學校長）課題組從事博士後研究；2009年起就職於南佛羅里達大學。

該課題組首次提出一種新型的非天然多肽骨架AApeptide，研究工作主要通過生物有機化學、藥物化學和化學生物學等手段構建基於AApeptide的新型生物材料、人工蛋白質模擬結構、活性藥物分子和生物探針，同時致力於新型蛋白結構的活性區域模擬以發掘獨特的催化功能。獨立工作7年以來在J. Am. Chem. Soc.、J. Med. Chem.、Chem. Sci.等雜誌上發表近90篇文章，申請11項專利，參與撰寫5本專業書籍，目前的研究受到NSF、NIH等多項研究資助。

徐海教授課題組簡介

徐海，中南大學副教授，化學化工學院副院長；國家萬人計劃——創新創業領軍人才、科技部創新人才驅動計劃特聘專家，湖南省「百人計劃」特聘專家，長沙市「313國際高端人才引進計劃」特聘專家，長沙市第十一屆政協委員；2010年中南大學化學化工學院高層次引進人才。2005年獲得中國科學院化學研究所博士學位，分別於2005至2007年和2007至2010年在瑞士聯邦理工學院（ETH Zurich）和耶魯大學從事博士後研究，2010年起就職中南大學，主要致力於有機光電功能材料的合成製備及性能的研究等。

2015年以來，在國家自然科學基金、國家外國專家局引智計劃、湖南省「百人計劃」的支持下，徐海副教授與南佛羅里達大學的蔡健峰教授開展了密切合作，在基於多肽骨架的螺旋模擬結構、生物學應用及小分子自組裝光電功能材料等領域共同發表高水平SCI論文8篇，其中JCR1區3篇、JCR2區3篇。兩個課題組的合作成果體現了中南大學國際化的可喜進展，有力支持了中南大學的「雙一流」建設。

http://www.x-mol.com/university/faculty/15151

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