老年痴呆症特效藥終於要出現了！真是一部科學和資本的血淚傳奇

本文來自

公眾號：奇點網

ID：geekheal_com

在科技發達的美國，有一種疾病，它是美國人民最大的死因，但是美國科學家對它束手無策，沒辦法治療，沒辦法預防，甚至沒辦法減慢它發病的腳步(1)。它就是大名鼎鼎的阿爾茲海默症，俗稱老年痴呆症。

實際上，不僅是在美國，在除美國外的其他地方還有很多人都深受其害（預計2015年到2030年，將會有累計10億人患上老年痴呆症），而且有過之無不及。為什麼這麼說呢？因為美國人在阿爾茲海默症上的花費佔到了全球的44.8%，剩下的被日本佔去18.8%(2)，這就意味著世界上有很大一部分患者沒接受治療。

正是如此巨大的市場需求，讓眾多葯企為阿爾茲海默症赴湯蹈火在所不辭。這大概是我見過的最慘烈的戰鬥（我不知道還有沒有更慘烈的），在人們的心目中，阿爾茲海默症早已成為一個「天坑」。

迷霧重重

在近30年的研究中，學界一直堅持認為，「聚集在大腦內部的β澱粉樣蛋白是導致阿爾茲海默症的元兇」。他們的結論主要來自於以下三個現象(3)：①β澱粉樣蛋白代謝相關基因突變引起β澱粉樣蛋白過度產生，導致家族性阿爾茲海默症的發生；②β澱粉樣蛋白基因位於21號染色體，21三體綜合征因為多出一個

β澱粉樣蛋白

基因拷貝，最終導致阿爾茲海默症樣病理改變和認知損害；③β澱粉樣蛋白基因上一個位點的突變（BACE酶切位點A673T），可明顯減少β澱粉樣蛋白產量，並顯著降低阿爾茲海默症的發生風險。

1998年到2014年阿爾茲海默症藥物研發分布

基於這一假設，各大製藥巨頭投入了數十億美元，企圖研發出治療阿爾茲海默症的藥物。然而，據Adis R&D統計（如上圖所示），僅在1998到2015年之間，各大葯企共推出了123種治療阿爾茲海默症的藥物(1)，僅有三種藥物加一種聯合治療方案先後獲得FDA的上市批准。然而，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治癒阿爾茲海默症，甚至連延緩疾病進程都做不到。即使是獲得FDA批准的治療方案，也僅起到緩解部分癥狀的作用。

一直以來，輝瑞/強生的Bapineuzumab和禮來的Solanezumab被業界寄予厚望，2014年它們的失敗，在業界引起了極大的震動。人們對「β澱粉樣蛋白理論」的信心開始動搖。

如果仔細的翻看一下針對β澱粉樣蛋白藥物的臨床試驗，不難發現，在2015年之前，沒有一款新葯可以延緩阿爾茲海默症發病的進程，但是大部分藥物都可以成功的減少大腦中的

β澱粉樣蛋白

。正是由於學界將「阿爾茲海默症是由β澱粉樣蛋白導致的」，這一假設奉為圭臬。才導致葯企將減少大腦中β澱粉樣蛋白作為主要研發目標。當葯企在臨床中看到β澱粉樣蛋白減少時，就以為自己勝券在握。這才導致了大批新葯死在了臨床III期。

峰迴路轉

就在阿爾茲海默症治療領域哀鴻遍野的時候。百健（Biogen）於2015年3月宣布了一項重要的臨床研究成果。百健的Aducanumab（也稱 BIIB037）在臨床1b期結果顯示，Aducanumab能夠降低前驅期或輕微阿爾茨海默病患者的澱粉樣蛋白斑，還可以延緩認知功能的下降。

按衡量認知的臨床痴呆綜合匯總評定量表（CDR-SB，評分越高病情越嚴重）測算，Aducanumab可以將患者一年內的平均評分降低71%。在試驗之前，臨床分析師對Aducanumab的期望是，能夠將評分降低20%-30%。

百健首席醫療官Alfred Sandrock稱，「這是有史以來第一款能夠減少阿爾茨海默症患者大腦中β澱粉樣蛋白，並同時延緩患者發病進程的藥物。」百健表示，公司已經基於這項試驗的結果，為 Aducanumab啟動了兩項 3 期試驗項目，目前招募工作已經啟動。

在百健的臨床研究中，他們將治療的時期又提前到了前驅期，此時患者還沒有明顯的癥狀。實際上有研究表明，β澱粉樣蛋白在癥狀出現的30年之前(3)，就已經開始富集了。這也是為什麼治療有臨床表現的患者總是徒勞的。當患者出現早期癥狀的時候，本質上疾病已經發展到晚期了。

而此次百健的臨床研究數據無疑給羅氏等公司帶來了希望。羅氏表示，雖然百健的臨床研究仍處於早期階段，但是Aducanumab的臨床表現佐證了目前科學家關於β澱粉樣蛋白導致阿爾茲海默症的假說。羅氏在詳細考察了Aducanumab的研究數據後，表示將重新審視已經慘遭失敗的Gantenerumab和Crenezumab。

不知道禮來是不是從百健的臨床研究中獲得啟發，儘管Solanezumab的臨床試驗沒有抵達主要終點，但禮來還是根據阿爾茨海默病認知評估量表（Alzheimer"s Disease Assessment Scale-cognitive subscale ，ADAS-cog），重新分析了部分輕度患者的試驗結果，數據顯示Solanezumab能夠將認知能力下降速度減緩34%，相比安慰劑組具有統計學顯著性(6)，這些數據提振了禮來繼續研發這個藥物的熱情。2015年7月，禮來在華盛頓舉行的阿爾茨海默氏症協會國際會議（AAIC）上，公布了Solanezumab的這一最新試驗數據分析結果。禮來的好消息，給快要喪失信心的製藥界又打一劑強心針。

在雙重利好的刺激下，2015年羅氏又攜Gantenerumab重新殺回阿爾茲海默症臨床III期試驗，禮來也帶著Solanezumab回到臨床III期戰場。如此看來，2015年會成為「β澱粉樣蛋白理論」大逆轉的一年。阿爾茲海默症這個「大坑」即將被填平了。

另闢蹊徑

讓我們再將鏡頭推到1906年，那一年德國醫生Alois Alzheimer在一個因痴呆症死亡的女性大腦中發現了異樣，她的大腦組織中布滿斑塊並糾結在一起。從此，這個疾病就以這個科學家的名字命名了。直到1960年代，英國科學家Martin Roth才發現痴呆程度與斑塊和神經糾結程度有關。

二十年之後，澳大利亞的一個叫Claude Wischik的一個年輕人跨越重洋，來到Roth位於劍橋大學的實驗室，開始探索困擾學界幾十年的問題，「究竟是什麼導致了阿爾茲海默症？」阿爾茲海默症的研究速度之所以如此緩慢，原因之一是研究材料實在太難獲取，Wischik花了十餘年的時間才收集了300顆大腦；另一個是缺乏活體成像技術。

現執教於英國阿伯丁大學的Claude Wischik教授

1988年，Wischik和小夥伴們一起從阿爾茲海默症患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白(7)，首次證明Tau蛋白可能是導致痴呆的原因。這在當時可是個爆炸性新聞。然而，這一發現並沒有讓Wischik高興多久。1990年左右，一個叫做β澱粉樣蛋白的物質也竄了出來，並迅速取得了一個有影響力學術團體的信任。因為在阿爾茲海默症患者體內發現幾個基因突變，這些基因突變會導致β澱粉樣蛋白在大腦聚集，研究人員認為這才是導致阿爾茲海默症的原因。

與Wischik發現的Tau蛋白相比，β澱粉樣蛋白的解釋力顯然更勝一籌。因此，在一批學術大牛的倡導下，「β澱粉樣蛋白假說」順勢而起。不必說，支持β澱粉樣蛋白研究的經費肯定堆積如山，大量的優秀研究人員也開始緊隨前人的腳步。Tau蛋白就這樣被無情的冷落了，沒有太多經費，發不了頂級期刊。從下圖不難看出，Tau蛋白的研究積累要落後於β澱粉樣蛋白15年之久。

近30年

β澱粉樣蛋白（藍色曲線）和Tau蛋白（橘紅色曲線）研究論文發表情況，不難看出

β澱粉樣蛋白科研積累領先Tau蛋白15年左右

Wischik就在將β澱粉樣蛋白奉為圭臬的背景下，默默地開展Tau蛋白的研究。他們研發Tau蛋白的抗體，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量與阿爾茲海默症之間的關係，還找到了可以降解Tau蛋白的第一個化學物質亞甲基藍（Methylthioninium chloride，MTC）。

進入21世紀之後，Wischik認識是時候準備市場化了。但是由於歐美資本家感興趣的是β澱粉樣蛋白，不是Tau，所以Wischik只能從其他地方找投資人。最終在他兒子同學的父親，一個新加坡的醫生的資助下，TauRx Therapeutics終於在新加坡落地了。

前期的動物試驗等準備就緒之後，2004年TauRx啟動了一個小型的臨床II期試驗。2008年，TauRx的臨床II期試驗顯示，服用藥物之後輕度和中度阿爾茲海默症患者發病的速度竟下降了87%(8)，確切的說這是第一個延緩阿爾茲海默症發病速度的藥物，整整領先了針對

β澱粉樣蛋白的藥物7年之久。

儘管當時針對β澱粉樣蛋白的藥物臨床都是失敗的，但是學術界對於Tau蛋白還是一片質疑，而且他們表示會在β澱粉樣蛋白這條路上一直走下去，直到成功。事實證明，學界對β澱粉樣蛋白是真愛，從前面研發的經歷就可見一斑。誰在乎Tau蛋白呢！

Wischik默默地帶領自己的團隊，根據臨床試驗的反饋，不停的迭代自己的藥物。現在TauRx的第二代藥物已經出來了，它叫LMTX。2012年，獲得FDA的批准後，TauRx一口氣開展三個針對Tau蛋白的大型臨床III期試驗。

LMTX及它「前輩」的驚人之處在於：①患者發病的速度竟下降了87%；②這些患者是輕度和中度患者。這兩條都明顯優於針對β澱粉樣蛋白的藥物。實際上，也有研究證明，Tau蛋白是在患者表現出臨床癥狀的15年之前開始增加的(3)。這也是前不久華盛頓大學研究團隊發現β澱粉樣蛋白不具備區分患者和非患者的原因所在(9)。

左面四個圖為大腦中

β澱粉樣蛋白成像，健康人與患者差異並不大；右面四個圖為大腦中Tau蛋白成像，能夠很好的區分健康人和患者

也是出於這個原因。2014年，中國第三軍醫大學大坪醫院神經內科主任王延江教授受到Nature Reviews Neurology雜誌邀請(10)，對Bapineuzumab和Solanezumab的失敗加以述評。王教授在文章中提到，我們應該明白，針對不同時期的阿爾茲海默症，或許應該採用不同的靶點。

此時，β澱粉樣蛋白陣營的葯企已經嘗夠了失敗的滋味，然而由於這個領域存在巨大的誘惑，他們仍舊死死抓住β澱粉樣蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥協肯定是划得來的，於是，從2012年起，可以看到一些製藥巨頭開始高歌猛進的與Tau陣營的企業展開合作。

從2012年開始，各大葯企開始進軍針對Tau蛋白的藥物領域

2013年9月，在世界阿爾茨海默病日到來之前，TauRx公司宣布，LMTX用於300多例輕度至中度阿爾茨海默病患者的全球性 III 期臨床研究取得了具有里程碑意義的積極結果。根據阿爾茨海默症藥物臨床周期推算，今年下半年，TauRx的III期結果便會公之於眾。

今年6月的頭幾天，成立於2003年的AC Immune宣布要啟動IPO計划了。

壯志雄心

隨著研究的逐漸深入，越來越多的人開始接受，β澱粉樣蛋白是導致阿爾茲海默症的「星星之火」，一旦形成一定的規模，繼發於β澱粉樣蛋白的一系列病理過程（如炎症、Tau蛋白過度磷酸化等）便會出現，此時將形成自身惡性循環，再與開始的「星星之火」沒有干係。

明了了這些之後，我們就會逐漸清晰阿爾茲海默症的發病原因（儘管現在還不知道），逐漸知道啥時候該預防和用什麼葯預防，啥時候該治療和用啥葯治療。

去年12月22日，美國國務卿希拉里·柯林頓發布了一項關於阿爾茲海默症的研究計劃，在接下來的十年里，每年資助20億美元的研究經費，確保在2026年之前研發出阿爾茲海默症的治療甚至是治癒方法。

儘管有不少人認為希拉里此舉太激進，但是我們不得不承認，由於製藥巨頭不惜一切代價的巨額投入，我們在最近15年發現了關於阿爾茲海默症95%的知識。這至少從一個角度說明，阿爾茲海默症的治療是預算的問題，不是知識的問題。

更何況，現在我們已經有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美國政府的200億美元和10年時間，應該沒有幹不成的事。

掐指一算，還好，如果我不幸患病，應該能用上藥。

酷玩實驗室經授權轉載

如需轉載，請聯繫原作者。

分享給朋友或朋友圈請隨意

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！

本站內容充實豐富，博大精深，小編精選每日熱門資訊，隨時更新，點擊「搶先收到最新資訊」瀏覽吧！

請您繼續閱讀更多來自 酷玩實驗室 的精彩文章: