專家解析：2型糖尿病首選用藥

二甲雙胍是一種安全、廉價的藥物，被推薦作為2型糖尿病患者的一線治療藥物。二甲雙胍通過降低糖尿病相關的過度葡萄糖產生髮揮作用，同時也被證明可以減少其他心臟病相關危險因素。糖尿病治療藥物眾多，如果要從中評選出目前臨床應用最廣泛、療效證據最充分、衛生經濟學效益最高的單葯，二甲雙胍是當之無愧的冠軍。如何正確認識併合理使用二甲雙胍，以下讓我們一起學習。

二甲雙胍是T2DM 的首選藥物

二甲雙胍是 T2DM 患者的首選藥物，除非存在使用禁忌或藥物不耐受，都應該首先選擇二甲雙胍進行降糖治療。現二甲雙胍已被充分證明能夠預防和延緩 T2DM 的發生。對於 T2DM 高危人群，仍推薦首先通過調整飲食、運動習慣來預防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖，本人也有良好的用藥依從性，可以使用二甲雙胍來預防 T2DM 的發生。在新舊共識的最大區別就是將二甲雙胍的地位從 T2DM「首選藥物」調整為「首選和全程藥物」。這意味著，如果二甲雙胍單葯療效欠佳，應繼續使用，並聯用其他降糖藥物。換言之，二甲雙胍貫穿了 T2DM 治療的始終。

二甲雙胍的正確使用

1、劑量：二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500 mg/d，成人可用的最大劑量為2 550 mg/d，最佳有效劑量為2 000 mg/d。劑量調整原則為"小劑量起始，逐漸加量" 。二甲雙胍可在進餐時或餐後立即服用，緩釋劑型1次/d，晚餐時或餐後立即服用。考慮藥物的臨床療效及患者依從性，可採用簡化的劑量方案，建議起始500 mg，2次/d，如無明顯胃腸道不良反應，隨後可逐步增加至1 000 mg，2次/d。

2、劑型：二甲雙胍有普通製劑、腸溶製劑、緩釋製劑等多種劑型。目前並無充分證據表明不同劑型之間存在療效差異。與普通片在胃內迅速崩解相比，腸溶製劑進入腸道後才開始溶出，緩釋製劑則在胃腸道內緩慢、持續溶出。後兩者能夠減少藥物常見的胃腸道副作用。

二甲雙胍應用範圍廣闊

1、糖尿病

二甲雙胍能夠抑制肝臟向外周輸出葡萄糖、改善胰島素敏感性、減少腸內葡萄糖的吸收，降糖效果確切。除了可以單葯治療 T2DM，二甲雙胍還可以與磺脲、噻唑烷二酮、格列奈、α- 糖苷酶抑製劑、DPP-4 抑製劑、GLP-1 受體激動劑、胰島素等各種降糖葯聯用，協同發揮作用，甚至 T1DM 患者也可以通過使用二甲雙胍來減少胰島素用量，更好地維持體重和血脂水平。

2、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

多項臨床研究顯示，二甲雙胍可以通過激活肝細胞的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路參與糖脂代謝，減少肝內脂肪蓄積，提高肝臟對胰島素的敏感性，抑制NAFLD的產生。此外，二甲雙胍對NAFLD患者肝臟組織學、血清酶學和胰島素抵抗等指標有改善作用。"中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)"提出，除非存在明顯的肝損害(如血清轉氨酶大於3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用二甲雙胍。

3、心血管保護

與其他降糖藥物相比，使用二甲雙胍的患者發生心血管事件的風險明顯降低，這可能歸功於二甲雙胍改善糖脂代謝、降低體重、改善胰島素抵抗等全方位作用，降低了各種心血管疾病風險因素。

4、多囊卵巢綜合症（PCOS）

在美國《多囊卵巢綜合征臨床診治指南（2013年）》推薦二甲雙胍作為青少年女性PCOS治療的一線用藥；多年的臨床應用證實，二甲雙胍可改善胰島素抵抗、降低雄激素水平、改善PCOS患者的多毛症，使月經規律、誘導排卵，增加妊娠率。PCOS患者可從500 mg/d開始，每周加量500 mg，直到2 000 mg/d，維持數月，直至排卵，恢復月經，待發現懷孕時停葯。但目前，我國葯監部門未批准二甲雙胍用於治療PCOS。

5、超重和肥胖

二甲雙胍能夠抑制食慾、改善高胰島素血症、增加瘦素敏感性，可以有效減輕體重，尤其適用於合併超重和肥胖的糖尿病患者。但目前並不推薦使用二甲雙胍來治療血糖正常的單純性肥胖患者。體重並不是使用二甲雙胍的決定因素，對於體重正常的 T2DM 患者，二甲雙胍同樣能夠發揮良好的降糖作用。

6、脂代謝異常

使用二甲雙胍，有助於改善 T2DM 患者的血漿甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平。同時，二甲雙胍還能夠顯著改善肝臟脂肪變性，對非酒精性脂肪肝也具有良好的治療效果。

7、抗衰老作用

2016年TAME臨床研究結果有望為二甲雙胍成為新一代延緩衰老的有效藥物提供證據。一項納入18萬人的大規模研究發現，長期服用二甲雙胍的T2DM患者的平均壽命可能高於非糖尿病患者，且二甲雙胍對非糖尿病患者的健康也有益處。通過對線蟲、小鼠的研究發現，二甲雙胍像熱量限制一樣能夠強壯健康細胞，延長生物的壽命 。

8、 腫瘤

2011年Cancer一項研究表明中國T2DM合併晚期非小細胞肺癌（NSCLC）人群一線化療方案聯合二甲雙胍，可提高化療療效及患者生存率，二甲雙胍並不是抗腫瘤藥物，但多項研究均證實它能夠抑制腫瘤的發生和發展，減少腫瘤的發生風險。

二甲雙胍不同人群的應用

1、老年患者："2013年國際糖尿病聯盟老年糖尿病指南"和"中國老年糖尿病診療措施專家共識"均推薦二甲雙胍為一線首選用藥，並沒有限制二甲雙胍的具體使用年齡。但需要定期監測腎功能(3～6個月檢查1次)。老年患者的eGFR 45～59 ml·min－1·1.73 m－2者，應該減少劑量；如eGFR

2、 兒童：無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，糖尿病得到診斷後可給予生活方式干預，不達標者以二甲雙胍為起始治療藥物。二甲雙胍可用於10歲及以上的T2DM兒童或青少年，且最高劑量不超過2 000 mg/d，由於缺乏充分證據支持，不推薦用於10歲以下的患兒[。目前尚無確鑿證據表明胰島素加用二甲雙胍對於1型糖尿病青少年患者的血糖控制有改善作用。

3、 孕婦：二甲雙胍在妊娠期用藥分級中為 B 類藥物，沒有增加胎兒畸形和新生兒併發症的風險，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優勢。但我國葯監部門尚未批准將二甲雙胍應用於妊娠糖尿病孕婦。

4、肝功能不全：二甲雙胍不經過肝臟代謝，不存在肝毒性。只是在血清轉氨酶超過 3 倍正常上限或有嚴重肝功能不全時才需要避免使用。轉氨酶輕度偏高時應對肝功能進行密切監測。

5、腎功能不全：二甲雙胍本身對腎功能沒有影響，臨床上見到蛋白尿就停用二甲雙胍的做法是沒有依據的。建議通過估算腎小球濾過率（eGFR）來調整劑量：eGFR ≥ 60 時無需減量、45-60 之間需減量、小於 45 時禁用。

6、造影檢查：為防止腎臟短期負荷過重、避免二甲雙胍蓄積，有關指南曾建議在使用造影劑前暫停二甲雙胍。《共識》指出，造影前 2 天停用二甲雙胍僅適用於腎功能異常患者；對於腎功能正常的糖尿病患者，造影前無需停葯，但建議在造影檢查後停葯 2-3 天，複查腎功能正常後再繼續用藥。

以下情況禁用二甲雙胍

1、已知對鹽酸二甲雙胍過敏者。

2、中重度腎功能不全：新版共識去除了將血肌酐水平的禁忌證標準，建議以 eGFR

3、急、慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮症酸中毒(DKA，DKA需要用胰島素治療)，如糖尿病高血糖高滲綜合征、乳酸酸中毒等。

4、 缺氧性疾病：失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發作的心肌梗死、休克等。需要藥物治療的充血性心力衰竭目前仍是二甲雙胍的使用禁忌證。但這一指證正在被質疑和推翻。新的觀點認為二甲雙胍既不會導致心力衰竭，也不會對心衰患者造成不利影響。

5、 嚴重感染和外傷、外科大手術、臨床有低血壓等。

6、酗酒者。

7、 接受血管內注射碘化造影劑者，可以暫時停用本品。

8、 維生素 B12、葉酸缺乏未糾正者。長期服用二甲雙胍可引起維生素 B12 水平的下降，建議對於這部分人群適當補充維生素 B12。

專家介紹：

魏平教授：主任醫師，碩士生導師，博士後。重慶市中西醫結合學會內分泌專委會副主任委員。長期從事內分泌專業臨床和基礎研究，治學嚴謹，臨床經驗豐富，主要研究方向是糖尿病及其併發症的發病機理及防治。獲國家自然科學基金課題1項，在中華內分泌代謝等雜誌上發表論文多篇。在糖尿病以及其他內分泌疾病有豐富的臨床經驗和科研能力。

微醫匯魏平專家講到：二甲雙胍常見的不良反應包括腹瀉、噁心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。隨著治療時間的延長，上述不良反應可基本消失。所以應小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應發生的有效方法。二甲雙胍的胃腸道反應與劑量的相關性多出現在治療的早期，多數患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。如果增加二甲雙胍劑量後發生嚴重胃腸道反應，可以降至之前較低的劑量，耐受後可再嘗試增大劑量。緩釋製劑也可以減少胃腸道癥狀。

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