孫德俊：慢支炎型慢阻肺的臨床特徵與治療

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導語：

2004年世界衛生組織一項關於全球疾病負擔調查報告顯示慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease COPD）在全球致死性疾病排名中處於第四位，且預計到2030年其發病率將由目前的第十三位上升至第五位，可見慢阻肺是一項嚴重影響人類健康衛生水平的公共問題。從慢阻肺概念的演變到慢阻肺和哮喘異同的英國假說和荷蘭假說爭論開始，隨著研究的深入越來越多的學者發現慢阻肺無論從遺傳學、生物學、影像學、臨床表現還是對治療的反應、肺功能下降速度、死亡等方面均存在顯著異質性。而表型就有助於對這種異質性進行識別，更重要的是具有潛在診斷和治療的意義。

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慢支炎型慢阻肺臨床概念

慢性支氣管炎（Chronic bronchitis CB）型慢阻肺經典定義：除符合慢阻肺概念外，CB型患者以長期咳嗽、咳痰，每年達3個月以上,連續2年或更長時間為特徵。CB型和氣腫型兩表型是1966年BurrowsB提出，一經提出就得到了國際範圍廣泛關注和認可，1986年ATS也對「CB型」在慢阻肺中的地位予以肯定。雖然2001年GLOD指南不再將「慢支炎」納入慢阻肺概念，但各國學者仍普遍關注「CB」這一表型，西班牙慢阻肺指南表型分類就是比較典型的例子。CB型慢阻肺受到如此高的關注主要與其臨床表現、治療、預後等與他表型相比存在顯著差異有關。有關CB型慢阻肺的病理生理學、影像學特徵，及臨床表型的研究較少，2015 年 3 月美國費城 Temple 大學醫學院的 Victor Kim 醫生等基於近年來的文獻在Curr Opin Pulm Med 雜誌上發表了一篇關於CB型慢阻肺綜述性文章，全面介紹了目前對於慢阻肺CB亞型的理解及其研究近況。

流行病學

人群中CB型慢阻肺很常見，發病率成年人 3.4-22%，發病年齡大多介於44-65歲之間；65歲以上患者約佔24.3%；與其他慢阻肺表型不同的是18-44 歲患者達到了31.2%的驚人比例。CB型在所有慢阻肺患者中更是佔到了14%-74%。統計差異大考慮主要原因是依據不同的慢性支氣管炎定義進行診斷，會得到不同的患病率，有可能會引起漏診。

CB型慢阻肺患病率的性別差異尚不明確。許多研究發現，男性患病率要高於女性。但 2013 年美國肺臟協會研究則顯示，女性患病率是男性的兩倍。女性患病率高於男性的原因可能與荷爾蒙的影響、癥狀報告時的性別差異，以及診斷時的性別偏見等相關。

吸煙仍然是CB型慢阻肺的第一危險因素，而且據多項研究表明，吸煙者慢性支氣管炎的發病率顯著增高；生物質燃料, 即近10年接觸過木材、糞便等有機物燃料；空氣污染包括臭氧水平升高和室外細顆粒物空氣污染（尤其是 PM2.5）。特別需要提出的是，最近越來越多的數據將CB表型與患者上呼吸道癥狀聯繫了起來。有研究表明，在年輕的成年人群中，過敏性鼻炎患者發生慢性支氣管炎的可能性顯著增高。此外，過敏性鼻炎或過敏性上呼吸道癥狀與患者的慢性咳嗽和咳痰癥狀獨立相關。而且，與無過敏的患者相比，過敏患者急性加重發作頻率更高。

臨床特點

與其他表型慢阻肺相比，CB型慢阻肺臨床表現以咳嗽、咳痰為主，肺功能下降速度快，急性發作風險大，健康水平、生活質量下降明顯，全因死亡率增加。CB型慢阻肺患者咳嗽、咳痰顯著主要與其特有的病理特徵相關，長期危險因素作用氣道，氣道粘膜上皮纖毛粘連、倒伏，脫失，管壁粘膜、粘膜下層充血、水腫，炎細胞浸潤，粘膜層杯狀細胞增多，腺泡增生、肥大，粘液分泌增多。痰液增多排痰困難，炎症反覆最終破壞平滑肌、彈力纖維和軟骨導致不完全可逆性氣流受限。一項研究結果顯示吸煙程度與慢性氣道粘液高分泌有關，而慢性氣道高分泌患者肺功能下降速度顯著增加，且持續的氣道粘液高分泌與隨後的急性加重、住院風險率相關(PPT15)。另一項研究也顯示CB型慢阻肺急性加重頻率相較於非CB型明顯增加(PPT17)。關於生活質量方面包括MMRC、SGRQ、BODE等評分的多項研究分析顯示，CB型慢阻肺患者生活質量顯著低於非CB型患者(PPT20-23)。

治療

CB型慢阻肺與慢阻肺的治療在藥物治療和非藥物治療策略方面都存在很多重疊。 CB型慢阻肺患者在進行慢阻肺維持藥物治療的同時仍存在很高的急性加重頻率，因此目前除了慢阻肺常規治療外，CB型慢阻肺預防急性加重的治療越來越受到關注。CB型慢阻肺患者預防急性發作的治療目前主要包括大環內酯類抗生素、磷酸二酯酶-4抑製劑、抗氧化治療、戒煙治療者四大塊。

據研究，大環內酯類抗生素具有獨立於其抗菌性能之外的抗炎特效，此類藥物可減少中性粒細胞彈性蛋白酶所有道德粘液聚積，提示其對存在慢性支氣管炎的患者有益。一項接受為期一年的紅霉素（250mg BID）治療的研究顯示，這類患者急性發作率明顯低於安慰劑組(PPT26)。

慢性支氣管炎患者氣道上皮細胞囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（CFTR）可出現獲得性功能障礙，從而延遲其粘膜纖毛傳輸功能，參與慢性支氣管炎的發生(PPT33)。作為一種治療慢阻肺的新葯，羅氟斯特可激活CFTR所介導的陰離子轉運，因此作為磷酸二酯酶抑製劑的羅氟斯特至少可以通過這一機制使慢性支氣管炎患者受益。2010年7月歐盟批准羅氟司特治療慢阻肺。2011 年3 月美國FDA批准羅氟司特用於慢阻肺，用於治療伴支氣管炎的嚴重慢阻肺患者的咳嗽及黏液過多癥狀，減少嚴重慢阻肺急性發作( 加重) 頻率、緩解癥狀惡化。羅氟司特並不用於治療原發肺氣腫等其他型的慢阻肺。在一項為期 24 周的隨機臨床試驗中，933 例中、重度慢阻肺患者分別接受了羅氟司特加沙美特羅，或單純的沙美特羅治療。另一項同樣為 24 周的臨床試驗，則將 743 例患者隨機分組，並分別接受了羅氟斯特加噻托溴銨，或單純的噻托溴銨治療。研究結果顯示，加用羅氟司特組患者FEV1較安慰劑組均好轉，且羅氟司特對患者呼吸道癥狀緩解、使用急救藥物頻率、急性加重頻率也均較安慰劑組患者改善(PPT31-32)。

氧化應激在慢阻肺的發病機制中至關重要，因此，抗氧化劑治療對於慢阻肺患者可能有效。N-乙醯半胱氨酸（NAC）和羧甲半胱氨酸（羧甲司坦）在慢阻肺治療方面研究最為廣泛。PANTHEON多中心雙盲對照試驗共納入1297例病人，將患者分為安慰劑組及實驗組（600mg，每天兩次），結果顯示，NAC 可顯著降低受試者的急性加重發作頻率(PPT34)。另一篇發表在Lancet的一篇隨機對照研究共納入523例病人，為期3年，發現N-乙醯半胱氨酸相較於安慰劑組，對CB患者急性發作頻率、肺功能和生活質量改善均有效(PPT35)。我國一項納入22家醫院的關於羧甲司坦的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照平行試驗，羧甲司坦組1500mg每日口服，為期1年，結果顯示，羧甲司坦組1年累積急性發作次數比對照組顯著減少(PPT36)。

誘發慢性支氣管炎的主要危險因素仍然是吸煙。由此可見戒煙仍然是慢支炎型型慢阻肺非藥物治療的重要內容。發表在AM J的一篇關於戒煙干預的文章，共納入5887例，隨機分配戒煙干預、常規治療、安慰劑，經過5年隨訪觀察發現，對早期慢阻肺吸煙者進行戒煙干預可以顯著減輕呼吸道癥狀(PPT38-39)。

總結

CB型慢阻肺在臨床中佔有很大比例，深入了解、學習和認識慢支炎型慢阻肺相關風險因素、臨床特徵、預後、治療及轉歸可以更好地為臨床服務，提高診治效果，指導預後。

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