潰瘍性結腸炎合併癌變的早期診治策略

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種以黏膜炎症為主的慢性炎症性腸病，隨著病情的發展，其可以癌變成結直腸癌（colorectal cancer,CRC），稱之為結腸炎相關性結直腸癌（colitis-associated colorectal cancer,CAC）或UC-CRC，CAC約佔CRC的1%[1]；UC-CRC與傳統散發的CRC不完全相同，前者是經炎症-異型增生-腺癌途徑，而後者則為腺瘤-腺癌模式[2]。有關UC-CRC病因方面主要涉及慢性炎症刺激和腸道菌群的變化等[3]，其癌變的分子機制途徑主要與TNF-α依賴的NF-κB途徑的激活，IL-6和IL-11依賴的STAT3途徑激活，腸道菌群失調等因素導致免疫功能調節異常有關[4]。本文僅就UC合併癌變的早期診斷策略作一簡要介紹。

1UC的癌變風險及臨床特徵

UC反覆發作致腸道慢性炎症的環境與CRC的發生明顯相關，由於UC多發生在青壯年人群，因此，UC-CRC也相對多見於年輕患者；但UC-CRC發生是一個慢性過程，其發生率與UC的病程和嚴重程度有關。UC-CRC發病率是散發性CRC的4倍～10倍，平均年齡20歲左右[5]，男性相對多見[6]。UC-CRC的預後較無UC病史的CRC差，而且UC-CRC得到診斷時常為進展期[7]，因此認識UC-CRC患者的危險因素及隨訪監測十分重要。

2風險因素

2.1年齡

研究發現UC初發年齡是CRC的獨立危險因素。Jess等[8]的隊列研究顯示，UC-CRC的發病風險與UC發病年齡明顯相關，在兒童或青少年（0歲～19歲），風險最高（RR=43.8;95%CI:27.2~70.7），而20歲～39歲年齡段為2.65（95%CI:1.97~3.56），而老年患者（60歲～79歲）的患癌風險最低（RR=0.76;95%CI:0.62~0.92）。但也有研究報道[9]，UC-CRC患癌風險沒有如此高，兒童或青少年UC（0歲~19歲）病程25年的CRC風險為1.64%（95%CI:0.25%~3.00%），20歲~39歲年齡段為0.80% （95%CI:0.39%~1.20%），而二年齡段相應匹配25年對照組則分別為 0.05% (95%CI:0.03%~0.07%) 和0.47%(95%CI:0.43%~0.50%)。而基於人群的薈萃分析數據也顯示，標準化的CRC發病率在發病年齡小於30歲IBD患者中是發病年齡大於30歲患者的4倍[10]。

2.2疾病嚴重程度和病程

UC-CRC發病風險與病變範圍相關，全結腸炎風險最高，左半結腸炎為中度風險，而直腸炎和乙狀結腸炎風險較小。全結腸炎患者患癌風險是普通人群的15倍，是左半結腸炎患者的2.8倍[11]。

其次，UC疾病活動程度也與CRC發病有關，研究顯示內鏡評分（OR=2.5,P=0.001）和病理評分（OR=5.1,P

另外，UC病程也與CRC發病明顯相關，8年~10年後癌變率明顯增加[14-15]，UC病程10年癌變率約2%，20年可達8%，而30年可高達18%[5,16-17]。中國的初步研究結果顯示，UC-CRC的10年、20年、30年累及發病率分別為1.15%、3.56%和14.36%[18]。病程越長者癌變率越高，因此，美國胃腸病學會和英國胃腸病學會均建議UC病史8年~10年後進行CRC篩查。

2.3原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）

約3%~8%的UC患者合併有PSC[19]，合併PSC的UC患者CAC的發生率比其他患者增高。病程10年患者發病率9%，20年31%，25年者可高達50%，而僅有UC的患者發病率分別為2%、5%和10%[20]。另一項薈萃分析結果顯示，UC-PSC患者CRC發病風險為21%，而僅有UC的患者CRC發病風險為4%[21]。UC-PSC患者罹患CRC時發病年齡較早，腫瘤部位多見於近端結腸，約74%的病變位於右半結腸，而且進展快，預後差[22]。

2.4遺傳因素

一級親屬中有散發性CRC患者，該UC患者的癌變危險就增加1倍。若該親屬CRC發生年齡在50歲以前，則UC患者的癌變危險增高9倍（RR=9.2;95%CI:3.7~23）[23-24]。

3監測和預防策略

3.1監測

UC-CRC及其癌前病變監測主要依賴內鏡檢查。對UC患者全結腸鏡篩查的主要目的是儘早發現腸黏膜內上皮內瘤變（異型增生）及其相關病灶，這是目前最有效的方法。在結腸鏡篩查時盡量多段、多點活檢以提高檢出率，為提高識別率和達到準確活檢可藉助於染色內鏡、放大內鏡、共聚內鏡等技術[25]。

目前國際上已有許多國家的專業學會（包括AGA, BSG, ASGE等）均對UC-CRC的監測制定了臨床指南，其主要內容包括：（1）結腸鏡監測應在疾病緩解期進行；（2）監測應在UC發病8年~10年後開始；（3）每1年～2年進行1次結腸鏡檢查；（4）對於合併PSC的UC患者，在診斷PSC後的每年均要進行結腸鏡檢查；（5）每隔10cm進行隨機4象限活檢；（6）如果檢測到異型增生病變，應兩位以上病理科醫師會診[5]。

歐洲的2011年指南[26- 27]中將CAC的發生分為低、中、高3個危險度，依據風險高低對UC患者採用針對性篩查方案，低危險度人群每5年、中危險度人群每3年、高危險度人群每年行全結腸鏡檢查。

3.2預防

UC-CRC的預防主要是控制UC的病情發展，如果病情反覆發作，內科治療不能較好的控制腸道炎症，可行全結腸切除術，這樣可以避免演變成CRC。

其次，一些藥物具有預防CRC的作用（即化學預防），這類藥物主要包括5-ASA，熊去氧膽酸和NSAIDs藥物，葉酸和硫唑嘌呤等[28]。

3.2.15-ASA及其他NSAIDs：5-氨基水楊酸已被認為是UC-CRC的保護因素，長期規律應用5-ASA可以降低結腸癌患病風險，Moody等[29]研究發現，長期應用柳氮磺胺吡啶的UC患者CRC發病率下降10倍。5-ASA預防CRC的發生不僅是抗炎作用如下調COX-2/PGE2表達，而且可以影響腫瘤細胞的多種信號途徑[30]，如抑制TNF-α/TGF-β介導的NF-κB途徑和抑制β-catenin/Wnt信號通路，激活PPAR-γ[31]，具有抑制增生和促進細胞凋亡等。其他藥物如阿司匹林或塞來昔布也具有一定預防CRC作用，規律應用阿司匹林或塞來昔布可能比5-ASA更有效，但仍需更多證據。

3.2.2熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：UDCA 主要用於 PSC 的治療，但對於UC-PSC患者，UDCA具有較好的預防異型增生的作用，CRC風險可降低74%[32-33]；但也報道其作用不明顯，因此目前UCDA的確切作用還需要進一步研究。

3.2.3葉酸：有一些研究提示葉酸對CRC具有一定的潛在預防作用[28]，但也有研究顯示沒有明顯收益，但由於葉酸廉價易得，因此小劑量預防CRC的作用值得進一步觀察。

3.2.4免疫調節劑：有結腸炎動物模型研究發現，TNF-α具有促腫瘤發生作用[34]；在臨床研究中，TNF-α拮抗劑（英夫利昔）對預防CRC是一種保護因素[35]。目前，有關TNF-α拮抗劑與UC-CRC的研究相對較少，因此，其確切作用尚需深入研究。

4診斷和治療

UC-CRC的診斷主要依賴內鏡及病理檢查，定期內鏡檢查並通過活檢病理髮現異型增生性病變。對UC患者全結腸鏡檢查時發現的隆起性異型增生病變稱為異型增生相關性病變或腫物（dysplasia-associated lesion or mass，DALM）。UC相關DALM分為2類: 一類是像一般人群中的散發性腺瘤，稱為腺瘤樣DALM（adenoma-like mass,ALM）；另一類是非腺瘤性DALM（non-adenoma-like DALM）；兩者都具有異型增生，其程度可分為高度異型增生（high-grade dysplasia,HGD）、低度異型增生（low-grade dysplasia,LGD）和不確定性異型增生（indefinite for dysplasia，IND）。ALM為無蒂或有蒂的乳頭狀息肉，表面光滑，邊緣清晰，不含壞死組織, 不伴潰瘍和腸腔狹窄，常可經內鏡下摘除，然後隨訪觀察, 其轉歸也與一般人群的結腸直腸腺瘤相似。非腺瘤樣DALM表現為天鵝絨狀斑片或斑塊, 不規則的結節和疣狀增厚，病變基底寬廣，表面粗糙，緣模糊，常伴有潰瘍、糜爛和腸腔狹窄。腺瘤樣與非腺瘤樣DALM可在內鏡下區分，但組織學和免疫化學表現會有重疊。非腺瘤樣DALM是一組異質性異型增生病變, 與癌變有很強的正相關性，達到38%~83%[36]，不能經內鏡摘除，需要做結腸切除。

發現異型增生病變如果為HGD，應行全結腸結腸術和IPAA（ileal-pouch anal anastomosis）；對於LGD病變，文獻報道從LGD進展到HGD的發生率不可從10年內低於3%到5年內近50%[37]，因此對LGD病變的處理尚有不同的意見，如果病變邊界清晰，可以內鏡下治療，但有學者認為需手術治療，也有學者建議密切隨訪[38]；應權衡結腸切除手術的利弊，對UC患者作出個體化的平衡決策。

原標題：潰瘍性結腸炎合併癌變的早期診治策略，發表於《醫學與哲學》2017年第38卷第4B期（總第571期），23-26頁。

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