阿爾茨海默病治療困難重重，幹細胞療法也許能提供突破口
幹細胞替代療法的發展方嚮應該是和其他藥物或療法結合以達到最佳的治療效果。
文|景乃禾，中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員。
岳春梅，中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所副研究員。
張婷，中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所助理研究
阿爾茨海默病的幹細胞替代療法
「Introducedmyself to mother again today.」(今天我再一次向媽媽介紹了我自己)，這是2014年英國6個單詞微小說比賽的獲獎作品之一。短短的6個字飽含了阿爾茨海默病給患者及其家人帶來的無盡的痛苦和無奈，也反映了阿爾茨海默病臨床治療所面臨的巨大挑戰。
阿爾茨海默病治療現狀
阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease，以下簡稱「AD」）是一類在老年人群中高發的神經退行性疾病，俗稱老年痴呆。AD患者主要臨床表現為學習和記憶能力的丟失、認知功能障礙以及語言和視空間功能障礙，病程晚期會發展為人格改變、行為異常，並最終導致痴呆和死亡。AD的主要病理改變為腦內b-澱粉樣蛋白斑（又稱為老年斑）和神經纖維纏結，以及由它們引起的神經元退行性病變、死亡以及神經突觸的丟失。國際阿爾茨海默病協會於2015年9月發布的《2015年全球阿爾茨海默症報告》顯示，僅2015年一年，就有約1000萬阿爾茨海默病新增病例，相當於每分鐘約有19人患病。在中國，65歲以上老年人中阿爾茨海默病患病率約為4%，隨著社會老齡化進程的加劇，神經退行性疾病正越來越多地影響著老年人的健康和生活質量，並對社會和患者家庭造成了沉重的負擔。
遺憾的是，科學家對這種複雜疾病的病因仍不十分了解，使得針對該疾病的預防和治療也收效甚微。目前，臨床上對AD的治療主要依賴於藥物。然而，現有的用於AD治療的藥物不僅種類少，副作用大，而且只能緩解或減輕癥狀，不能阻止病情的發展，更無法治癒AD。據統計，從2002年至今，針對AD的新葯研發失敗率為99.6%，遠高於癌症新葯研發81%的失敗率。2016年11月，美國禮來公司宣布，被寄予厚望的AD藥物solanezumab臨床3期試驗失敗；2017年2月，美國默沙東公司宣布終止AD藥物Verubecestat的臨床3期試驗；同樣遭受失敗的還有丹麥靈北製藥公司的5-HT6受體拮抗劑idalopirdine。
幹細胞替代療法帶來新希望
AD新葯研發領域的接連失敗督促著人們去尋求新的治療策略。近年來，幹細胞研究領域取得了重大突破，體外獲得各種神經幹細胞成為可能。這種情況下，科學家開始試圖利用幹細胞來源的神經元替代患者大腦內病變的神經元，這種細胞替代療法為AD的治療提供了新的希望。
2006年，日本科學家山中伸彌（ShinyaYamanaka）和他的學生高橋和利(Kazutoshi Takahashi)利用重編程的方法成功地將小鼠皮膚細胞轉變為多潛能幹細胞，稱為誘導多能幹細胞（induced pluripotent cells，iPS細胞）。隨後，他們又成功地得到了人的iPS細胞。理論上，胚胎幹細胞和iPS細胞可以分化生成人體所需的各種供體細胞，在基於細胞替代療法的再生醫學方面有巨大的應用前景。神經退行性疾病的幹細胞治療，主要是指把人的胚胎細胞或iPS細胞定向分化為患者所需的神經幹細胞，並把這些神經幹細胞通過手術移植到患者的患病腦區，外源神經幹細胞分化後產生新的健康神經元，取代患者自身丟失死亡的神經元，從而修復患者的神經系統。
幹細胞替代療法可有效改善AD
帕金森病是僅次於阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病。目前，在所有的神經退行性疾病中，針對帕金森病的幹細胞治療開展最早，研究也最為深入和廣泛。早在1979年，就有實驗室發現向帕金森病模型大鼠的腦內移植胎鼠的中腦組織可以有效改善大鼠的癥狀。2015年，美國哈佛醫學院依·薩克森(Ole Isacson)教授和我國首都醫科大學宣武醫院的陳志國教授先後發表了誘導多能幹細胞自體移植帕金森模型猴的相關研究成果，這些都為帕金森症的幹細胞治療的臨床應用提供了可靠的依據。
儘管幹細胞替代療法在阿爾茨海默病的治療中具有迫切的需求，但是與帕金森病相比，針對阿爾茨海默病的幹細胞研究還十分有限。近10年來，美國、韓國、日本和中國的多個實驗室陸續嘗試將各種類型的幹細胞，包括成體神經幹細胞、胚胎幹細胞分化而來的神經前體細胞、臍帶血和骨髓來源的間充質幹細胞以及星形膠質細胞等，移植入AD模型鼠腦內進行幹細胞治療AD的探索。這些研究發現，移植的幹細胞可以通過清除腦內Ab沉積或釋放神經營養因子，來部分改善模型小鼠的AD癥狀。
位於基底前腦的乙醯膽鹼能神經元（basal forebrain cholinergicneurons，BFCNs）可以投射到大腦的海馬和皮層，並組成神經環路，在大腦認知功能包括學習、記憶和注意力方面都發揮著不可或缺的作用。一系列研究表明，AD患者BFCNs的丟失和功能障礙，引起神經遞質乙醯膽鹼釋放的減少及代謝異常，這是導致AD患者認知功能減退的重要原因。因此，BFCNs可能具有改善AD患者認知功能的潛能。2015年，筆者所在實驗室成功地將小鼠和人的胚胎幹細胞誘導分化為BFCNs，該研究成果發表在了國際期刊《幹細胞報告》（Stem Cell Reports）上。分化過程中得到的BFCNs前體細胞移植到AD模型小鼠的基底前腦後，可以分化為成熟的、有功能的膽鹼能神經元，並整合到小鼠自身基底前腦的膽鹼能投射環路當中，提高腦內乙醯膽鹼水平，顯著改善模型小鼠的認知功能。
值得注意的是，與帕金森病是由單一類型神經元（多巴胺能神經元）在腦內特定區域（黑質紋狀體）的變性丟失所造成的不同，阿爾茨海默病患者腦內的神經元死亡和突觸丟失隨病程的發展廣泛分布於大腦的各個區域，包括基底前腦、大腦皮層和海馬。這些丟失的神經元的特性、類型和功能各有不同，因此阿爾茨海默病的幹細胞治療更為複雜。幹細胞替代療法是一種主要針對局部區域的治療手段，因此，科學界對幹細胞替代療法是否適用於AD還存在一定的爭議。目前，針對AD幹細胞治療的研究才剛剛起步，離臨床轉化應用還有很長的一段路要走。
幹細胞替代療法的挑戰和應用前景
總體上，我國對在臨床上開展幹細胞治療尤其是神經退行性疾病的幹細胞治療的調控和推動保持了科學嚴謹的態度。2015年8月，國家衛生和計劃生育委員會、食品藥品監督管理總局聯合發布了《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》，規範幹細胞臨床研究的機構資質和條件，明令禁止醫療機構發布幹細胞臨床研究廣告或向受試患者收取費用，並且限定多項措施保護患者的權益。2016年，國際幹細胞研究學會（ISSCR）發布了最新版本的《幹細胞研究與臨床轉化指南》，提出適合移植的幹細胞必須滿足以下條件：
1.能在體內長期存活並分化出目的亞型的神經元。
2.不具成瘤性，在移植入腦內1～2個月後不應繼續增殖。
3.植入的幹細胞分化的神經元能整合到患者腦內的受損神經環路並改善患者的臨床癥狀。
4.幹細胞和其他藥物一樣，需要通過臨床標準化體系生產，通過嚴格質控才能作為移植供體細胞，用來治療患者。
儘管自體iPS細胞分化的神經幹細胞作為移植細胞在理論上能避免或減少免疫排斥反應，也更符合倫理，但存在諸多潛在問題。首先，患者特異性的iPS細胞的建立和分化過程非常複雜，iPS細胞基因組要進行全面分析以確保細胞未攜帶致癌或其他不利的基因突變，這些需要耗費患者大量的時間和金錢。其次，由於患者特異性的iPS細胞和患者的遺傳背景一致，是否可以作為細胞治療的最佳供體細胞還有待商榷。因此，更現實的做法是建立滿足各類組織相容性抗原匹配要求的來自健康人的iPS細胞庫，提供標準化的幹細胞產品。
幹細胞替代療法的發展方嚮應該是和其他藥物或療法結合以達到最佳的治療效果。具體到阿爾茨海默病，患者腦內存在神經炎症反應、毒性的Ab寡聚體的不斷產生、神經纖維的纏結、免疫細胞的攻擊等，這都可能對移植入患者腦內的幹細胞產生不利的影響。因此，在幹細胞治療的同時，輔以改善患者腦內環境的藥物，可能會產生更為顯著的治療效果。
2016年，國家衛計委和食品藥品監督管理總局公布了首批幹細胞臨床研究機構，開放註冊臨床研究，啟動首批幹細胞與轉化研究重大研發計劃項目。2017年4月11日，由中國科學院周琪院士主導的「人胚胎幹細胞來源的神經前體細胞治療帕金森病」在鄭州大學第一附屬醫院正式啟動，成為國內首批衛計委批准的幹細胞治療帕金森病的臨床研究項目。
未來，幹細胞替代療法在神經退行性疾病臨床上的成功應用，需要科學家對各種神經退行性疾病的致病機理進行深刻的理解，對幹細胞在腦內發揮功能的具體機制的深入研究，幹細胞移植入腦內後可能引起的慢性炎症反應和免疫排斥反應的詳細闡明，對臨床級幹細胞產品細化標準的制定與完善。相信經過基礎和臨床科學家的不懈努力和緊密合作，幹細胞替代療法在包括AD在內的神經退行性疾病的治療方面一定會迎來光明的前景。
——文章選自《張江科技評論》
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