產前糖皮質激素促胎肺成熟的研究進展

產前糖皮質激素促胎肺成熟的研究進展

朱慧胡婭莉

作者單位：210008 南京醫科大學鼓樓臨床醫學院婦產科

早產是新生兒死亡的主要原因，也是5歲以下兒童死亡的第2大原因，其發生率為5%~18%[1]。導致早產兒死亡的直接原因是新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）。自1972年Liggins和Howie[2]首次報道產前應用糖皮質激素促胎肺成熟可明顯降低早產兒死亡率和NRDS的發生率以來，糖皮質激素已廣泛應用於早產促胎肺成熟的治療。但是，關於糖皮質激素使用的時機、有效性及安全性，特別是對早產兒神經發育影響的研究等方面，近年有不少新的報道。現將產前應用糖皮質激素促胎肺成熟的研究新進展綜述如下。

一、產前糖皮質激素治療的時機

Liggins和Howie[2]進行的產前應用糖皮質激素促胎肺成熟的臨床研究包含了孕24~34周的先兆早產。雖然孕24周的病例很少，但此後世界衛生組織（World Health Organization，WHO）、英國和美國等發布的一些指南均建議對孕24~34周、有早產風險的孕婦，使用糖皮質激素促胎肺成熟[3-5]。我國2014年發布的「早產臨床診斷與治療指南」建議使用糖皮質激素的孕周為孕28~34周+6[6]。但實際上，對＜孕28周及＞孕34周的早產，產前應用糖皮質激素是否能降低早產兒死亡率及NRDS發生率，相關研究一直在進行中。

1.＜孕28周的早產：Roberts和Dalziel[7]根據入組時孕周，對21項產前應用糖皮質激素的臨床試驗進行meta分析，結果顯示，在孕24~28周出生的早產兒中，糖皮質激素治療組與對照組新生兒死亡率、NRDS發生率和絨毛膜羊膜炎發生率差異無統計學意義，但納入分析的孕24~28周病例很少，僅有3項研究分別納入27例早產兒、24例早產兒和46例孕婦。日本新生兒網路組回顧性分析了11 607例孕22~33周出生的早產兒，發現產前糖皮質激素使用率僅為42%，其中胎齡22~23周及24~29周早產兒占研究組的比例分別為6%和62%[8]。該研究結果顯示，糖皮質激素可明顯減少24~29周早產兒NRDS和腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的發病率，且治療組22~27周及22~33周總體早產兒存活率提高[8]。2011年美國國立兒童健康與人類發展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）新生兒研究網路組發表了一項針對10 541例孕22~25周早產兒產前應用糖皮質激素治療的隊列研究，結果顯示，產前應用糖皮質激素可顯著降低孕23~25周新生兒死亡率、Ⅲ~Ⅳ級IVH、腦室周圍白質軟化和壞死性小腸結腸炎的發病率，對孕22周早產兒僅降低死亡率；對新生兒隨訪至18~22月齡，發現孕23~25周早產兒產前應用糖皮質激素後，死亡率及神經發育障礙發生率明顯降低，但對孕22周早產兒無明顯作用[9]。這些研究提示，產前糖皮質激素獲益可能從孕23周開始，而≤孕22周者使用糖皮質激素是否獲益尚不確定[10]。2017年，美國婦產科醫師協會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）推薦≥孕23周、且可能在7 d內發生早產的孕婦應用單療程糖皮質激素治療[5]。但目前對＜孕28周產前使用糖皮質激素早產兒的遠期隨訪研究較少，故糖皮質激素對子代的遠期作用仍有待進一步研究。

2.孕34~36周的早產：孕34~36周的晚期早產占所有早產的70%，其呼吸系統併發症，如NRDS、肺炎和新生兒暫時性呼吸急促（transient tachypnea of the newborn，TTN）的發生率及新生兒重症監護病房入住率均高於足月新生兒[11]。關於晚期早產產前使用糖皮質激素促胎肺成熟是否能夠使圍產兒獲益，目前報道的結果不盡相同。Balci等[12]對100例孕34~36周的孕婦進行了一項隨機對照研究，治療組採取12 mg單療程倍他米松治療，結果發現，與對照組相比，治療組Apgar評分明顯升高，新生兒復甦和發生NRDS的比例明顯降低，其中治療組與對照組需要復甦治療的比例分別為14%和32%，NRDS發生率分別為4%和16%。Porto等[13]對320例孕34~36周、可能發生早產者進行了一項隨機對照研究，分別給予倍他米松或安慰劑12 mg連續2 d肌內注射，結果顯示，糖皮質激素不降低新生兒呼吸系統疾病的發生率（RR=1.09，95%CI：0.72~1.66），治療組與對照組NRDS發生率均較低，差異無統計學意義（1.4%與0.8%，P=0.54）；2組TTN發生率較高，分別為24%和22%（P=0.77）；2組需要呼吸支持率、表面活性物質使用率及住院時間無明顯差異。以上研究納入的樣本量較小，且晚期早產兒呼吸系統疾病發生率較低，需要進一步大樣本的研究。

Gyamfi-Bannerman等[14]近期報道了一項晚期早產產前使用糖皮質激素的多中心隨機對照研究。該研究在17個中心納入了共2 831例孕34~36周+6、單胎妊娠先兆早產患者，分別給予倍他米松與安慰劑治療，結果發現，治療組的複合終點指標（包括出生72 h內死亡、新生兒死亡及需要呼吸支持）與對照組相比，差異有統計學意義（RR=0.80，95%CI：0.66~0.97）；治療組新生兒嚴重呼吸系統併發症的發生率明顯低於對照組（RR=0.67，95%CI：0.53~0.84），其中TTN的發生率分別為6.7%與9.9%，支氣管肺發育不良的發生率分別為0.1%與0.6%，NRDS、TTN與窒息的總發生率分別為13.9%與17.8%；需要出生後復甦的比例分別為14.5%與18.7%，需要使用肺表面活性物質的比例分別為1.8%與3.1%。進一步分析發現，擇期剖宮產中，治療組新生兒嚴重呼吸系統併發症的發病率也明顯低於對照組（RR=0.58，95%CI：0.36~0.94）。這一結果支持晚期早產產前使用糖皮質激素促胎肺成熟。因此ACOG在2017年8月發布的「產前糖皮質激素促進胎兒成熟」的意見中，補充推薦對孕34~36周、在7 d內有早產風險且未使用過糖皮質激素治療者給予1個療程倍他米松治療[5]。當然，該研究同時發現，治療組發生新生兒低血糖的風險增加（RR=1.60，95%CI：1.37~1.87）[14]。有研究發現，新生兒低血糖是中晚期早產兒遠期發育遲緩唯一的獨立危險因素[15]，但目前尚未見與新生兒低血糖相關的不良事件報道。

3.＜孕39周的足月剖宮產：2013年ACOG發表關於非醫學指征早期足月分娩的意見指出，＜39周的足月兒在新生兒及嬰兒期的發病率和死亡率遠高於39~40周足月兒[16]。Prefumo等[17]報道，隨著孕周增加，擇期足月剖宮產新生兒發生呼吸系統併發症的風險減少，這種下降趨勢在NRDS表現尤為明顯。在孕39周後實施擇期剖宮產可顯著減少NRDS的發生率和病死率[18]，而＜39周足月剖宮產前使用糖皮質激素能否使圍產兒獲益尚不明確。

Nada等[19]進行的一項隨機對照研究納入了1 290例孕38~38周+6單胎妊娠擇期剖宮產的患者。治療組在擇期剖宮產前48 h給予地塞米松肌內注射（每次8 mg，共3次，間隔12 h），對照組給予同樣劑量的生理鹽水。結果顯示，2組新生兒性別、體重與出生後1min和5 min Apgar評分差異無統計學意義，但治療組入住新生兒重症監護病房的比例低於對照組（3.1%與6.7%，P=0.003），TTN發生率也低於對照組（1.3%與3.4%，P=0.014）；治療組與對照組NRDS發生率分別為0.6%和1.6%，機械通氣率分別為0.8%和1.8%。Ahmed等[20]對於孕37~37周+6擇期剖宮產的研究結果也顯示，剖宮產前應用糖皮質激素可顯著降低NRDS和TTN的發病率。Stutchfield等[21]對862例早期足月兒隨訪至8~15歲發現，擇期剖宮產前使用1個療程糖皮質激素對子代的健康、行為及學習成績無明顯影響，且未發現明顯不良反應。根據目前研究結果，英國皇家婦產科醫師協會建議，在＜孕39周擇期剖宮產前，可使用糖皮質激素促胎肺成熟[4]。

二、經濟欠發達地區產前糖皮質激素治療的效果

在發達國家與地區已證實，產前應用糖皮質激素可明顯降低早產兒發病率和死亡率，而在發展中國家糖皮質激素使用率仍然較低[3,22]。WHO研究顯示，在低收入及中等收入國家，應用糖皮質激素促胎肺成熟的比例平均僅為50%[22]，因此WHO建議將糖皮質激素列為新生兒的4種急救藥物之一，預計每年在欠發達地區可減少40萬早產兒死亡[23]。但是，發達國家與地區糖皮質激素促胎肺成熟的成功經驗能否複製到發展中國家，以及能否讓欠發達地區的圍產兒同樣受益，仍需要大樣本的臨床研究驗證。

Pattanittum等[24]回顧性分析了2005年印度尼西亞、泰國、馬來西亞和菲律賓共9家醫院、9 665例孕34周前出生的早產兒產前糖皮質激素使用情況，結果顯示，在不同國家，糖皮質激素使用率差異較大（9%~73%），多在孕28~34周（佔80%）使用糖皮質激素，與對照組相比，糖皮質激素治療組圍產兒死亡或在出院前死亡的風險減小，治療組呼吸系統疾病發生率，以及生後1min和5 min Apgar評分＜7分的概率減少，但是治療組母體發生產後出血及發熱的風險增加。

因此，由NICHD資助，在阿根廷、瓜地馬拉、印度、肯亞、巴基斯坦和尚比亞的7個地區進行大樣本整群抽樣隨機對照試驗，評估經濟欠發達地區有早產風險者使用糖皮質激素治療的安全性和有效性[25]。該研究共包括51個干預組、47 394例活產兒，以及50個對照組、50 743例活產兒。由於早孕期超聲確定孕齡的方法尚不能普及，故該研究以出生體重及末次月經估算孕齡，將出生體重＜第5百分位的新生兒定義為早產兒。該研究發現，糖皮質激素組新生兒死亡率高於對照組（RR=1.12；95%CI：1.02~1.22），主要分布在體重＞第25百分位的新生兒；死亡原因主要包括出生時窒息、中重度低體溫和感染等。糖皮質激素組母體疑似感染風險增加，在體重＜第5百分位的人群中，比對照組增加3.6%，差異有統計學意義。該研究認為，第一，在不能準確確定胎齡的「早產」中，盲目使用糖皮質激素不能獲益；第二，在經濟欠發達地區新生兒主要死亡原因不是NRDS，而是低體溫、窒息、感染等，更需要採取維持體溫、新生兒復甦、抗感染治療等綜合措施以改善新生兒預後。

三、產前糖皮質激素治療的主要擔憂

產前糖皮質激素治療顯著降低了NRDS發生率，明顯提高了早產兒存活率。但關於產前應用糖皮質激素對子代的安全性，一直是關注的熱點，主要集中在對神經系統和生長發育的影響。有研究報道，多療程糖皮質激素治療可引起新生兒出生體重、身長和頭圍減小[26]。目前推薦的產前單一療程糖皮質激素治療是安全的[4]。目前常規的糖皮質激素使用方案為地塞米松6 mg肌內注射，每12小時1次，共4次；或倍他米松12 mg肌內注射，每天1次，共2次。

糖皮質激素對神經發育的影響可能與其削弱神經發生和誘導神經元凋亡有關。Noguchi等[27]將未成熟小鼠暴露於臨床相關劑量的糖皮質激素，結果發現，發育中的小鼠小腦外部顆粒細胞層的神經祖細胞凋亡，小腦神經元數目永久性減少。Noorlander等[28]研究發現，產前糖皮質激素治療導致小鼠海馬細胞凋亡增加，齒狀回亞粒細胞區中增生細胞數量減少，海馬體積減小，小鼠體重下降，提示神經發育損傷可能是由於神經發生受損和/或糖皮質激素引起神經元變性導致的。Kim等[29]研究顯示，在大腦發育的關鍵時期使用地塞米松，可誘導少突膠質細胞祖細胞形態學的退化改變，提示細胞凋亡，並且進一步導致髓鞘形成減少。Tijsseling等[30]近期報道的一項人類組織研究尤其引起了廣大產科工作者的重視。該研究將孕24~32周、生後4 d內死亡且接受屍檢的21例早產兒腦組織進行切片分析，其中10例產前接受倍他米松治療（每次12 mg，共2次，間隔24 h）。結果顯示，治療組新生兒海馬區大神經元和總神經元密度低於對照組，2組小神經元的密度，髓鞘形成、膠質增生等方面無明顯差異。在腦發育的關鍵時期，胎兒暴露於外源性糖皮質激素可能對邊緣系統（主要是海馬）產生深遠影響，導致未來認知、行為、記憶、自主神經系統協調性的長期改變，並且在成年後影響內分泌系統功能，引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的反應性增高，推測這可能與早發性心血管和代謝性疾病（如高血壓和糖尿病）有關[31-32]。這一方面的研究還在繼續，在相關證據明確安全性之前，我們應當有指征地、謹慎地在產前使用糖皮質激素治療。

四、小結

產前應用糖皮質激素促胎肺成熟降低了新生兒死亡率及NRDS等不良結局的發生率。目前常規推薦孕24~34周、有早產風險者使用單療程的糖皮質激素治療。對＜孕28周的早產、孕34~36周晚期早產和孕39周前足月剖宮產使用單療程糖皮質激素治療可降低新生兒併發症，但其遠期影響尚不確定，需要更多大樣本的研究。糖皮質激素的不良反應也不容忽視，應權衡利弊後謹慎使用，準確判斷胎齡及預測早產指征、掌握糖皮質激素使用指征。

稿件編輯：李曄

微信編輯：張芙蓉

審核人：李曄

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