心臟病與癌症的共同根源

悉達多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee），印度裔美國醫生、科學家和作家。哥倫比亞大學醫學中心癌症醫師和研究員、哥倫比亞大學醫學院副教授。悉達多·穆克吉畢業於斯坦福大學、牛津大學和哈佛大學醫學院，在牛津大學獲得致癌病毒研究的博士學位，並在讀書期間榮獲羅氏獎學金。他的實驗室主要致力於運用新型生物方法開發抗癌藥物。他曾在《自然》、《新英格蘭醫學期刊》、《神經元》、《臨床研究雜誌》等期刊，以及《紐約時報》、《新共和》等報刊上發表過文章和評論。

1、動脈硬化和癌症醫生：水管工和下毒者

最近我遇到一個非常不幸的男人。他似乎長期呼吸短促，而且每次說完一句話，他都有一個奇怪的習慣，就是長大眼睛，抬起眉毛。

他告訴我：「我已經得了兩種癌症，黑色素瘤和肺癌。醫生把肺癌和黑色素瘤都切除了。」說著眉毛挑起了，他繼續說： 「但是，幾乎殺死我的不是這兩種癌症，」我看來，他對自己的病史非常樂觀： 「而是心臟病發作」。

幾個月前，他胸部疼痛劇烈，從胸前直到左臂。他被送往醫院急救，醫生髮現他心臟主動脈之一接近完全阻塞。心臟病專家處理心臟阻塞時，發現他的心臟中有一團垂死的組織；他從未恢復正常的心臟功能。

心血管阻塞引起了巨大疼痛（圖片來源：NIH）

如果我在10年前遇到這個病例，我會認為他是兩種無關疾病的受害者。心臟病和癌症位居美國的頭號殺手榜第1名和第2名，但它們在醫學上一直沒有交集。

冠狀動脈心臟病通常是由膽固醇2沉積物組成的斑塊動脈積聚引起的。如果斑塊破裂，周圍形成凝塊，就會引起急性的血液流阻——一種「心臟病發作」。

心臟病專家知道可以通過改變飲食習慣或使用降膽固醇藥物如立普妥（Lipitor）來預防斑塊積累。除了預防外，醫生也可以強行擴大動脈阻塞或注射溶血藥物。但是如果已經堵塞像陳舊的供水管，就難以挽回了。

冠狀動脈疾病似乎主要是一個管道問題，需要水管工的解決方案（公平地說，膽固醇代謝及其與心臟病的聯繫有生物學背景的宇宙）。

癌症是一個滅絕者的問題（圖片來源：National Cancer Institute）

相比之下，癌症是一個滅絕者的問題——一個中毒者的困境。 致癌物通過使參與調節生長的基因突變，釋放出異常細胞增殖。這些腫瘤細胞，佔據組織並且擴散，因此需要細胞毒藥（化療），使正常細胞倖免同時殺死惡性細胞。

心臟病學家和腫瘤學家，就像水管工和解毒者，各自在不同的醫療領域。他們講不同的語言，參加不同的會議，閱讀不同的專業期刊。如果他們的路徑有任何相交，我認為交叉也是巧合，兩種常見的年齡相關的疾病在同一個機體里不可避免的會聚。

2、抗炎能降低癌症風險？

我在21世紀初是波士頓的一名醫護人員，當時我聽到一個理論，會及時迫使這些分開的世界相撞。兩位心臟病專家，Peter Libby博士和Paul Ridker博士，想以不同的方式思考斑塊的形成。Libby博士和Ridker博士承認膽固醇和血脂的作用。但同樣重要的是另一個變數，很少討論：炎症——某些免疫細胞的聚集和激活。這些活化的免疫細胞在冠心病早期浸潤血管，使斑塊成長和破裂。 他們提出，「壞」膽固醇是方程的必要組成部分，這些脂肪沉積物可能會刺激免疫細胞，但這並不足以引發疾病。

如果炎症引發冠心病，直接靶向它會降低心臟發作的危險嗎？ 在十年的過程中，Libby博士和Ridker博士發現自己專註於炎症相關的稱為白細胞介素1（IL1）的分子。 到2000年代中期，他們聽到一種新的藥物的——白介素-1-β抑製劑——被用來治療極其罕見的炎性疾病。2011年4月，Ridker 的團隊開始招收一萬名具有冠心病高風險的炎症患者進行隨機試驗，以確定炎症抑製劑對心臟病和中風的影響。

這項研究發表在了《柳葉刀》上（圖片來源：《柳葉刀》）

今年8月份，他們發表的試驗結果令人耳目一新：儘管膽固醇水平沒有改變，但心臟病發作，中風和心血管死亡的發生率明顯降低，特別是在較高劑量的用藥下。 但是引起我注意的是一個單獨的分析，詢問一個看似無關的問題：藥物還可以降低癌症的風險嗎？研究結果發表在《柳葉刀》上，Ridker博士和他的同事發現，藥物治療的病人所有癌症死亡率均有下降。

更令人震驚的還有肺癌發病率和死亡率的明顯下降。促進冠狀動脈疾病斑塊形成的一些炎症因素也在推動癌症發展。這是一項需要仔細重複的研究。分析旨在提出一個假設，而不是證明它。還有關於藥物定價、感染風險和血細胞計數的問題。 但是，如果在將來的試驗中證明有益，白細胞介素-1-β抑制可能最終成為最近的癌症病史中最有效的預防策略。

癌症與心臟病之間的聯繫是炎症？ 但當然，你們中有些人一定難以理解。一系列研究已經將炎症作為許多疾病的中心參與者，但是存在不一致之處。考慮一下，炎症性疾病中，狼瘡患者中大多數癌症類型（除病毒相關的癌症和淋巴瘤除外）的風險僅略高。類風濕性關節炎會增加淋巴瘤的風險——但會大大降低乳腺癌的風險。結核，一種炎症誘發的疾病，似乎促進肺癌的風險，但在動物研究中，濕疹卻會降低皮膚癌的風險。同時，替代醫學行業每天都會出現「抗炎」飲食，但哪些飲食減少炎症，或減少什麼類型的炎症，遠遠不為人所知。總之，「炎症」是在不斷變化的一個概念—— 「廢紙簍一句話，」 MD安德森癌症中心的免疫學家Padmanee Sharma博士告訴我。沒有一種炎症——紅斑狼瘡，結核病和流感全部導致 「炎症」，但每種疾病可能引起的免疫反應不同或重疊。我問癌症免疫療法先驅James Allison博士如何界定「炎症」，他停頓了一下，考慮的定義。 「這是一種免疫細胞介導的對損傷的反應。但是有幾十種類型的細胞參與，涉及甚至更多的信號通信。」

3，尋找心臟病和癌症的開關

我們可以把炎症想像為你在新房子里偶然發現的一個保險絲盒。你正在尋找能打開客廳燈的開關，或者關閉警報的開關（就像我們希望阻止癌症生長或斑塊形成的開關）。但是電路讓你感到困惑。一些旋鈕被標記為深紅色：不要觸摸。 有些按鈕沒有標籤。有些雖然有標籤，但寫的是外語。

James Allison博士和他的妻子及科研夥伴Padmanee Sharma博士（圖片來源：MIT Technology Review）

「炎症是個總稱，現被分成許多不同的類別，」Sharma博士告訴我。是慢性還是急性？ 有沒有可以保護我們免受感染的「正確」炎症，以及導致疾病的 「錯誤」炎症？ 是介導「獲得性」免疫——涉及B細胞和T細胞的免疫反應類型，還是「先天性」免疫——被體內編程來對付某些病原體的古老的免疫反應類型？

當醫生看類似於Ridker博士的臨床試驗時，一般會問兩類問題。第一類可能被簡單地描述為：這是好的科學和醫學嗎？在研究中提出的這個概念是否被試驗證明？ 結論準確嗎，不良反應可以接受嗎？ 心臟病學家和腫瘤學家都同意研究的技術準確性。其中一人注意到心臟病的微小獲益，Ridker博士和Libby博士反駁說，這種預防藥物是至少應該像降膽固醇藥物一樣有效 。

但是，第二類問題更難把握，因為它生活在一個近乎美觀的境界。這項研究是否發現了人類生理學的奇怪和奇妙？這個試驗可能是「好的」，但它是「漂亮」的嗎？這項研究是通過一個共同的病理機制來連接不同的醫學領域。很難知道是否在我文章開頭遇到的病人的兩種疾病是由炎症驅動，但Ridker博士和Libby博士使得我查看他的病例——和一千名我以前看過的病例，在新的臨床視角下。我永遠不會以同樣的方式考慮癌症患者和冠心病患者。

很少有人想到，兩大殺手之間會有交集（圖片來源：美國CDC）

不過還有另一個糾結。免疫反應中的一個分子成為兩種完全不同疾病的開關，這個機率有多大？我們能對抗炎症，但作用只是停止兩種可怕的疾病嗎？這就好像我們已經走進新房的地下室，發現了保險絲盒，學會了閱讀標籤的編碼語言，然後在部分黑暗中，只拉了一個開關。 然後，奇蹟中的奇蹟：樓上只有客廳的燈亮了。

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