《自然》：萬萬沒想到，癌細胞竟然會對抗癌藥上癮，斷葯反而會死翹翹！科學家發現了這一奇怪現象的分子機制｜科學大發現
大部分人周圍都有這樣一類人，他們迷失於煙癮、酒癮、網癮、賭癮，甚至毒癮。你要是勸他戒了，他能跟你尋死覓活的。
但是，你可聽說過癌細胞也會上癮，而且讓它成癮的居然是要殺死他們的抗癌藥物。更邪門的是，當醫生把讓癌細胞成癮的葯撤了，它們也會尋死覓活的；更有甚者，就是那些對抗癌藥物重度上癮的癌細胞，居然在斷葯之後，它就嗝屁了。
什麼？患者用血汗錢買來的抗癌藥竟然被癌細胞拿去「享受」了，真是不可思議。雖然奇點君開始也不敢相信，但這的確是事實。
昂貴的抗癌藥
早在2012年的時候，日本學者Tetsuya Mitsudomi就發現了一個奇怪的現象，將靶向EGFR的抗癌藥物與肺癌細胞一起培養時，不僅會使肺癌細胞發展出耐藥性，繼續一起培養一段時間後，還會使肺癌細胞「賴上」EGFR抑製劑。
簡單地說就是，如果將耐葯的肺癌細胞與EGFR抑製劑一起培養一段時間，然後突然撤掉培養液中的EGFR抑製劑，則會引起肺癌細胞大量死亡（1），即，肺癌細胞已經對EGFR抑製劑上癮了。隨後其他學者也在動物模型和人體內觀察到這一現象的存在（2,3）。不過科學家們一直沒能發現其中的原因。
直到今年10月份，來自荷蘭癌症研究所Daniel Peeper教授領導的研究人員首次在黑色素瘤細胞內發現，原來癌細胞沉迷「嗑藥」，是因為成癮後癌細胞生存所需要的一種名為MITF的蛋白質的表達，十分依賴抗癌藥物。
一旦癌細胞停止「嗑藥」，MITF的表達就會大幅下降，使那些重度「癮君子」直接嗝屁，而剩下沒死的，由於MITF不足也成了「廢柴」，變得對化療藥物異常敏感，不堪一擊。同時，他們還證明這一機制在其他癌症以及癌症患者體內同樣適用。這一發現發表在《自然》雜誌上（4）。
本文一作Xiangjun Kong博士
為了確定癌細胞成癮的機制，Peeper教授設計了一種十分巧妙的方案。首先，通過將對BRAF抑製劑敏感的黑色素瘤細胞與BRAF抑製劑一起培養，篩選出對BRAF抑製劑成癮的癌細胞。隨後，Peeper教授使用CRISPR技術逐個敲除黑色素瘤細胞的基因，看看哪個基因的敲除可以幫助癌細胞「戒毒」。表現為，在去掉培養液中的BRAF抑製劑後，黑色素瘤細胞不會死亡。
通過這一方案Peeper教授發現，這些存活下來的細胞所被敲除的基因剛好涉及癌細胞內一條重要的通路，ERK2-JUNB通路。也就是說黑色素瘤細胞對BRAF抑製劑的成癮性是通過ERK2-JUNB途徑介導的。
成癮癌細胞的生長依賴抗癌藥物（左），當沒有抗癌藥物時癌細胞大量死亡（右）
但是，對BRAF抑製劑成癮的黑色素瘤細胞在藥物撤出後為什麼會大量凋亡呢？
這就涉及到下游的MITF的作用了。MITF是黑色素瘤細胞中重要的轉錄因子與黑色素瘤細胞的生存密切相關（5）。而在實驗的過程中，Peeper教授發現，當黑色素瘤細胞對BRAF抑製劑成癮後，細胞內MITF處於高表達的狀態，有利於維持黑色素瘤細胞的增殖活性。而一旦去掉培養液中的BRAF抑製劑，則會反過來激活ERK2-JUNB通路，抑制MITF的表達，最終導致黑色素瘤細胞凋亡的。
由於此前人們在其他類型癌細胞，動物模型以及人體內同樣觀查到了癌細胞對抗癌藥物成癮的現象，那麼ERK2-JUNB途徑所介導成癮機制是否也適用於上述情況呢？
Peeper教授發現，對EGFR抑製劑成癮的肺癌細胞在敲除ERK2基因後同樣打破了對EGFR抑製劑的成癮性。表明，ERK2-JUNB途徑所介導的癌細胞成癮途徑並不僅限於黑色素瘤，也適用於其他類型的癌症。同樣的，Peeper教授也在人體和小鼠體內證明了這一機制同樣適用。
最後，Peeper教授還發現，利用黑色瘤細胞的成癮性可以顯著提高化療藥物達卡巴嗪對成癮癌細胞的殺傷力。表現為，雖然達卡巴嗪單用對黑色瘤細胞效果十分有限，但是聯合癌細胞成癮性，卻能殺死幾乎所有的成癮黑色素瘤細胞。不過目前Peeper教授並沒有弄清楚其中的機制。但是這一發現仍舊對於臨床上的癌細胞耐葯問題的解決具有很重大的意義。下一步Peeper教授將會繼續深入研究其中的機制。
利用黑色瘤細胞成癮性可以顯著增加達卡巴嗪療效
總而言之，Peeper教授的研究表明，癌細胞對抗癌藥物成癮這一現象是由ERK2-JUNB途徑介導的。同時，這一途徑在其他類型的癌細胞以及人體腫瘤組織中都是存在的。此外，在臨床上，我們還可以利用癌細胞成癮性來設計更好的治療方案，以解決癌症的耐藥性問題。
參考資料：
1.Suda K, Tomizawa K, Osada H, et al. Conversion from the 「oncogene addiction」 to 「drug addiction」 by intensive inhibition of the EGFR and MET in lung cancer with activating EGFR mutation[J]. Lung Cancer, 2012, 76(3): 292-299.
2.Thakur M D, Salangsang F, Landman A S, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance[J]. Nature, 2013, 494(7436): 251.
3.Dietrich S, Hüllein J, Hundemer M, et al. Continued response off treatment after BRAF inhibition in refractory hairy cell leukemia[J]. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(19): e300-e303.
4.Kong X, Kuilman T, Shahrabi A, et al. Cancer drug addiction is relayed by an ERK2-dependent phenotype switch[J]. Nature, 2017.
5.Hoek K S, Eichhoff O M, Schlegel N C, et al. In vivo switching of human melanoma cells between proliferative and invasive states[J]. Cancer research, 2008, 68(3): 650-656.
6.Harries M, Malvehy J, Lebbe C, et al. Treatment patterns of advanced malignant melanoma (stage III–IV)–a review of current standards in Europe[J]. European Journal of Cancer, 2016, 60: 179-189.
