全球「突破性癌症療法」將在中國落地，復星醫藥領銜，上市時間表尚未明確

2017 年無疑是 CAR-T 療法的元年：CAR-T 療法在臨床數據上的卓越效果向全世界證明了其價值，而在這一年，我們也有幸見證到史上首款 CAR-T 療法的問世：

8 月 30 日，美國 FDA 正式批准諾華公司突破性 CAR-T 療法Kymriah上市。Kymriah 成為 FDA 批准的首個 CAR-T 療法，也是 FDA 批准的第一個免疫細胞藥物。

至此，CAR-T 療法進入了一個全新的歷史階段。

人們已經看到了癌症將被治癒的希望之光，而 FDA 的首張上市通行證花落諾華，同樣加速了業內公司激烈的競爭態勢。當國外的 CAR-T 療法大放異彩的時候，國內的癌症患者也對這些產品有極大的需求，要知道，中國的癌症患者的數量大概是美國患者的 4 倍。

在中國，醫藥巨頭復星醫藥已大步跨入細胞療法領域：今年 1 月 10 日，復星醫藥與全球領先的生物技術公司 Kite Pharma （下文簡稱「凱特」）就共同設立中外合作經營企業達成共識，同年 4 月，由復星醫藥及凱特分別持股 50% 的復星凱特生物科技有限公司（以下簡稱「復星凱特」）完成設立。該筆交易也使得復星醫藥進入細胞免疫療法第一梯隊。

作為全球 CAR-T 研究的領軍企業，凱特葯業曾入選 2017 年度的「《麻省理工科技評論》本年度全球 50 大最聰明公司」，在榜單上位列第 7 名，上榜的關鍵詞則是「39%——嚴重的淋巴癌者，在接受過一次凱特葯業的治療之後的 6 個月沒有任何複發跡象的研究參與者比例」。

另一個好消息是，作為全球 CAR-T 研究的領軍企業，凱特的 CAR-T 治療產品 KTE-C19 很可能於今年下半年獲批，成為全球第二個上市的 CAR-T 藥物，且為第一款治療複發難治非霍奇金淋巴瘤適應症的 CAR-T 藥物。

而復星凱特已經獲了 KTE-C19 的中國商業化權利（根據本次合作約定，包括中國大陸、香港及澳門），將為中國的淋巴癌患者帶來全球領先的治療手段。除此之外，復星凱特同樣持有 Kite Pharma 後續兩個產品（KITE-439、KITE-718）授權許可的優先選擇權。

全球湧現的併購與合作

今年 8 月，復星醫藥和凱特的合作迎來一個小插曲：28 日，美國製藥巨頭吉利德以 119 億美元現金收購凱特。

本來，按照 CAR-T 療法的市場熱度，製藥公司為其「一擲千金」應該並不稀罕，但不少製藥巨頭更多偏向於以合作的形式進軍 CAR-T 領域，吉利德如此乾脆地以 119 億美元現金收購凱特，確實有讓人感到驚喜和意外。

圖丨復星凱特CEO王立群，畢業於中國科學技術大學，獲得美國巴爾的摩馬里蘭大學分子生物學博士學位，辛辛那提薩維爾大學MBA。加入復星凱特前在西比曼生物科技擔任COO

而作為復星凱特的 CEO，王立群表示：

「CAR-T 確實是一個劃時代的產品，一定會被資本或者其他大公司看中。吉利德搶先一步，其實不光是看好凱特的首個產品，也是對凱特整個研發管線後續各種產品的一種信心，是對它整個研發方向跟技術平台的一種認可。」

而凱特在內部宣布該消息的當天立刻召開了全體員工大會，吉利德的 CEO 也出席了，復星凱特同樣有代表參加，當時就有人問此次併購對復星凱特的影響，吉利德 CEO 明確表示不會對復星凱特有任何負面影響，並表示吉利德也需要像復星這樣的既了解當地文化又懂當地市場的中國合作夥伴。

吉利德看好凱特後期發展的空間，從這一點來看，他們無疑會保持凱特的獨立運作，這就意味著復星和凱特的合作不會有太大改變。

目前，凱特擁有 CAR-T 和 TCRT 兩大技術平台。復星凱特引進的 KTE-C19 產品是以 CD19 為靶點的 CAR-T 產品，CD19 是目前免疫細胞治療技術開發最為成熟的靶點，主要用於 B 細胞淋巴瘤及白血病的治療。

KTE-C19 已經完成了關鍵性的 II 期註冊臨床試驗。其臨床試驗結果顯示，KTE-C19 大幅提升了複發/難治性淋巴瘤患者的完全緩解率，相比較常規挽救性治療手段，完全緩解率從 8% 提高到了 39%。其中最早使用該治療的患者，完全緩解的持續時間目前達到了 22 個月，且處於持續緩解狀態，接近治癒。

復星醫藥通過和凱特在國內合作，獲得了 KTE-C19 及後續產品在中國的相關權益，也邁入了全球免疫細胞研究的最前沿戰場。

在細胞療法領域，類似於吉利德收購凱特、復星醫藥與凱特合作的事件似乎將越來越頻繁。諮詢公司麥肯錫也認為，製藥行業已確信，在腫瘤免疫治療方面的合作十分必要。眾所周知，CAR-T 本身商業化周期比較漫長，技術本身還有進一步提升的空間和需求，這也是全球各公司均正不遺餘力地尋求多方合作的最主要原因之一。

誰能更快獲得新突破，誰就更有機會搶佔癌症免疫療法的至高點，這一點在中國市場也不例外。

除了復星醫藥與凱特設立復星凱特公司外，早在 2016 年 4 月，Juno 就與葯明康德成立上海葯明巨諾生物科技有限公司，合作開發 CAR-T 技術，其他諸如恆瑞醫藥、中源協和、三生製藥等公司也多有布局。

而對於像凱特這樣的新興公司來說，吉利德沒有從事任何細胞治療研究的經驗，也許並不能夠提供太多技術方面的支持，但是其雄厚的資金和豐富的產品商業化經驗無疑能夠提供強大的保障。

從 2013 年末到現在，CAR-T 這個新領域得到了前所未有的關注，科學研究、公司合作以及資金注入等活動一直沒有停歇。接下來，我們還將看到越來越多這樣的業內併購和合作事件，相信多方、多維度地參與將會為 CAR-T 帶來更多新進展。

「突破性療法」面市之艱辛

在 8 月，引爆整個 CAR-T 行業的，除了吉利德收購凱特，還有一件事情是諾華的療法成為全球首個獲批的免疫療法。

目前，凱特的 CAR-T 療法 KTE-C19 正處於 FDA 審評階段，PDUFA 預定審批期限是 2017 年 11 月 29 日，有望成為 FDA 批准的第一個治療非霍奇金淋巴瘤（包括瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤、轉化型濾泡性淋巴瘤、原發縱隔 B 細胞淋巴瘤）的 CAR-T 產品。

儘管凱特的 KTE-C19 未能成為「史上首個通過 FDA 批准的 CAR-T 療法」，但這也絲毫沒有影響復星凱特將這款產品落地中國的信心和決心。

「凱特和諾華申報的產品並不是針對同一個適應症。並且凱特不管在生產工藝還是臨床效果或者安全性上都有著良好的表現。諾華的產品獲批了，凱特的產品獲批也不存在什麼顧慮」，王立群說。

相較而言，諾華的 CAR-T 產品開發速度穩定，但後續的研發管線其實並不多，而凱特在這一點上則佔優勢：凱特具有豐富的 CAR-T 產品研發管線。與此同時，凱特也意識到了全球開發進程的重要性，並在不斷地尋求合作：除了與復星醫藥合作成立復星凱特外，他們還與日本第一三共合作，成功轉讓 KTE-C19 的日本市場權利。

但是，諾華獲批確實給整個行業注入一劑強心劑：CAR-T 的前景已經非常明確了，人們對此的顧慮能被大大消除。當然，早在此次獲批之前，CAR-T 在國內也是數一數二的醫療投資熱門方向。

從中國監管部門的角度來看，儘管國內尚未批准一個 CAR-T 註冊申請，但 FDA 的這次實踐為他們的審批的流程、制度、監管方式提供了經驗。

目前，諾華、凱特和 JUNO 的 CAR-T 技術都已經取得 FDA「突破性療法」的地位。「突破性療法」實際上是美國政府為那些在早期研究中顯示出良好前景的技術設置的「綠色通道」，這些前景大好的療法可以藉此途徑儘快進入市場，而不必完成傳統的 3 個階段（Ⅰ～Ⅲ期臨床研究）的開發計劃。

王立群認為，諾華獲批實際上也再次提醒了我們，這是一次中國與國際接軌的好機會，而中國的監管部門也肯定會將國內國情考慮進去。

圖丨諾華

事實上，無論從 CAR-T 的研發創新還是臨床研究數量上，在全球範圍內中國都僅次於美國。儘管目前 CAR-T 產品仍沒有一家企業在中國申報,但我們看到，中國對於細胞免疫療法正採取加快推進的政策態度，而不再是以往的觀望和保留。比如說，2016 年 12 月 16 日，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心就對外發布了關於《細胞製品研究與評價技術指導原則》（徵求意見稿）的通知，根據徵求意見稿，細胞製品未來將按藥品評審原則進行管理。

這是 CAR-T 技術從學術邁向產業化轉移的關鍵一步，但是，並不意味研髮結束，因為後續還面臨著諸多種挑戰。

在我們的常識中，藥物就是由藥廠統一生產的質量均一穩定可控的製品。然而 CAR-T 作為一種個體化的活細胞產品，其製備流程的複雜和困難程度是顯而易見的：首先需要從每位患者體內抽取細胞，接下來是輸送到合格的生產基地進行基因工程改造，隨後送回患者所在醫院，經過改造後的細胞再回輸患者體內，之後，醫院還得對回輸後各種可能的不良反應進行嚴密監控……

圖丨CAR-T細胞療法

以上一整套流程對 CAR-T 的商品化過程提出了許多嚴峻挑戰，例如說不同患者體內的細胞如何進行生產和質控、醫院與細胞改造基地之間如何安全可靠地運輸細胞等等。

「CAR-T 作為一個藥品進行開發的背後異常艱辛，無論是技術上的難度、質量控制還是工藝流程，這都是相當花錢和花時間的」，王立群說。

其產業鏈會變得越來越長，越來越完整，而更多更具體的問題也會隨之不斷湧現，一方面需要監管部門儘快制定合理的管理條例，另一方面要求公司儘快完善 CAR-T 的生產工藝。這兩個過程都不能一蹴而就。

王立群說：「雖然我們目前還不能很確定首款產品在中國上市的具體日期，但我們先儘快做臨床，並要想方設法儘快在中國生產出合格的、跟凱特一樣的產品。」

「天價」療法？

「治癒」通常不是腫瘤學家們常用的詞，以往他們最樂觀的說法也就是「緩解」，因為大多數癌症治療基本難以達到他們早期的承諾。

但 CAR-T 細胞免疫療法和大多數的癌症治療方法不一樣，這種革命性癌症療法確實有著讓腫瘤病人治癒的可能。

而對於廣大癌症患者來說，價格的大山在一定程度上擋住了這種療法可能為他們帶來的曙光。

圖丨《華爾街日報》對諾華 Kymriah 定價爭議的報道

這一點我們從諾華的療法獲批後價格成為最大爭議點就能窺見。這項被稱為 Kymriah（嵌合抗原受體療法）的個性化免疫療法的單次治療價格為 47.5 萬美元，消息出來之後，外界對這一療法價格高昂的爭議不絕於耳。

但事實上，這個價格也顯著低於很多分析師所預測的 60 萬-75 萬美元。畢竟，對於經歷了十年增長乏力的製藥業來說，這一「天價」方案無疑能催生了新的際遇：據 Coherent Market Insights 分析，CAR-T 療法預計在 2028 年全球市場規模將達到 85 億美元，未來的市場空間預計在350 億美元-1000 億美元之間。

不過，許多業內人士並不認為這樣的定價不合理，王立群就是其中一位。據他介紹，在癌症治療手段上，比如說免疫檢查點抑製劑的，一年下來花費也要二三十萬，聯合治療的話價格還會更高，還不一定能治癒，而 CAR-T 實際上是很有可能終身治癒的。

他也承認，CAR-T 療法的價格目前仍有較大的壓縮空間。一旦可以實行工業化生產，細胞免疫療法的費用無疑會大大降低。另外，隨著 CAR-T 領域玩家越來越多，競爭同樣會催使全世界的運營者探尋一種更合理、更高效和成本可控的細胞生產條件。這一類成本極高的新興產品，究竟如何合理定價以從而實現患者與公司的雙贏，同樣也是全球相關公司正在頭疼的問題。

而對於復星凱特的第一款產品的定價，王立群透露，復星凱特將結合中國市場的情況給出一個合理的價格。

「這個價格未來 5 到 10 年是有可能下降的」，王立群篤定地說。

除了價格上的討論外，有一種說法也隨著 CAR-T 的走紅而甚囂塵上，那就是 CAR-T 將橫掃抗腫瘤技術領域，取代幾乎所有傳統的癌症治療手段。

對於這種說法，王立群並不認同：「CAR-T 永遠不會『一家獨大』。在腫瘤治療的某些領域，這種技術可能是最優解，但不是所有的腫瘤都適合用細胞治療來做。化療、抗體葯、細胞治療作為腫瘤治療的三個主要手段會共存很長一段時間。」

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