這項新發現有望減少CAR-T療法副作用

葯明康德/報道

儘管癌症研究者們因最近諾華CAR-T療法Kymriah獲得FDA批准而感到興奮，但是對於其副作用的擔憂依然困擾著學界。在諾華的這一療法以及其它類似療法的臨床試驗中，一些患者發生了稱為細胞因子釋放綜合征的危險的免疫反應，還有一部分患者發生神經毒性。這些副作用嚴重時可能危及生命。

現在，Fred Hutchinson癌症研究中心（Fred Hutch）的科學家表示，他們發現了與細胞因子釋放綜合征和神經毒性相關的生物標誌物，並且他們建立了演算法來預測這些副作用的危險程度。他們的研究發表在近一期的《Cancer Discovery》雜誌上。

為了發現副作用的生物標誌物，該研究小組緊密跟蹤了參與該中心開發的CAR-T試驗的133例患者，該試驗療法目標是治療慢性淋巴細胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴細胞白血病。他們記錄了癥狀發生時間和緩解路徑，並進行了詳細的病理檢查和成像。大多數患者發生了細胞因子釋放綜合征，多數自動緩解，但有10名患者出現了嚴重癥狀。

患有嚴重細胞因子釋放或神經毒性的患者的一個特徵是其血管內壁中的內皮細胞變得過度活化。這使研究團隊得出結論，內皮激活生物標誌物的檢測可以幫助識別發生嚴重副作用風險最高的CAR-T治療患者。

諾華CAR-T療法Kymriah（圖片來源：ignitedata）

在這項由葯明康德集團合作夥伴Juno Therapeutics提供經費的研究中，科學家們明確了預測嚴重細胞因子釋放綜合征的兩個關鍵標準：發燒至少38.9攝氏度（102華氏度）和高水平的免疫相關細胞因子MCP-1。研究人員說，同時具有高水平的細胞因子IL-6的患者發生神經毒性的風險也增加。他們認為，大多數神經毒性病例發生前都伴有細胞因子釋放綜合征，儘管需要更多的研究來確定兩者之間的聯繫。

這項新發表的工作延續了Fred Hutch研究人員在開發更安全的CAR-T方向上的探索。去年12月，在美國血液學會（ASH）會議上，他們公布了通過組合兩種不同CAR-T細胞亞群進行的白血病治療早期試驗的陽性結果。通過為每個患者創建不同的細胞亞群，並使用生物標誌物來預測細胞因子的釋放和神經毒性 - 他們相信他們能夠提高CAR-T的成功率，同時也減少副作用。

該研究所的其他科學家也正在開發全新的技術，以提高CAR-T治療的安全性。例如，一個團隊正在使用納米顆粒從T細胞中去除一些特定的基因，這些基因通常會導致它們侵襲健康組織。這些納米顆粒還能夠用於增強靶向癌細胞的T細胞的產生，並且在癌症複發時保留攻擊癌症的記憶。

細胞因子釋放綜合征可以用類固醇和免疫調節藥物治療，但是目前還不確定是否可以在CAR-T治療患者中同時使用這些藥物。 Fred Hutch的研究人員希望他們的最新研究能對發展治療策略有指導意義，並能用於臨床試驗。

參考資料：

[1] Averting toxic side effects from CAR-T cancer treatments

[2] Endothelial Activation and Blood–Brain Barrier Disruption in Neurotoxicity after Adoptive Immunotherapy with CD19 CAR-T Cells (Cancer Discovery)

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