SCIDY指導下的PET探針研發：TSPO靶向型探針FDPA的合成與神經炎症的影像研究

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正電子發射斷層掃描成像（Positron Emission Tomography，簡稱PET）的核心是利用正電子示蹤劑在體內與生物靶標（受體、轉運體、酶等）發生分子水平的作用，從而實現對疾病的早期診斷、鑒別診斷、腫瘤分期與療效評估，是臨床上廣泛應用的顯像技術。開發靶向型正電子示蹤劑是推動PET領域發展的一個重要方向。轉位蛋白（translocator protein, 18 kDa）TSPO是一種包含169個氨基酸的疏水性跨膜蛋白，由5個α螺旋結構的異喹啉結合蛋白組成。生理狀態下，TSPO在腦內主要低水平表達於小膠質細胞，然而在神經炎症發生時，TSPO呈現高表達，目前已公認為腦內炎症的生物標誌物，人們可以利用與其具有高親和力的正電子示蹤劑實現對TSPO的PET成像，從而對神經炎症進行無創性監測追蹤，為研究神經系統變性疾病與神經炎症之間的關聯提供了新的線索，成為研究相關疾病病因與治療的新方向。

在眾多報道的TSPO靶向型正電子示蹤劑中，[18F]DPA-714（Ki= 7.0 nM）具有較高的信噪比和專一性，廣泛應用於臨床研究。作為DPA-714的衍生物，[18F]FDPA（Ki= 2.0 nM）分子結構中氟原子直接與芳香環相連，提供了更好的體內穩定性。但該結構中非活化芳香烴的F-18標記極具挑戰，是制約系統性評價[18F]FDPA的重要因素。美國哈佛醫學院/麻省總醫院的梁歡教授和日本國立放射線醫學綜合研究所的張明榮教授課題組發展了一種基於螺環高價碘葉立德F-18標記的方法（簡稱SCIDY），可以實現非活化芳香烴的高效標記。該團隊基於這種方法，使用金剛烷螺環輔基製備標記前體，經過系統的反應條件篩選，最終以27%的衰減校正產率實現了[18F]FDPA的自動化標記，該正電子藥物比活度超過2 Ci/μmol，放化純度超過99%，LogD值測試為2.34。

進一步的體外生物學分布實驗表明，[18F]FDPA可以很快地從血液中清除（2 min/45 min ratio >10），並隨著時間延長，腎臟的攝取量逐漸升高，提示示蹤劑很可能通過泌尿系統進行排泄；組織分布上與TSPO的生理表達呈現專一性；由於正常腦TSPO表達量低，示蹤劑在腦內的清除明顯。隨後，作者利用兩種神經炎症相關的臨床前模型（包括腦缺血和阿爾茲海默症）對[18F]FDPA的體內PET成像進行了探索，研究表明腦缺血一側對[18F]FDPA的攝取量高於正常一側的4至5倍，預注射TSPO靶向抑製劑PK11195後，信號明顯降低，證明示蹤劑在體內具有良好的專一性；阿爾茲海默症APP/PS1轉基因老鼠模型腦部[18F]FDPA攝取量高於同等年齡正常鼠約2倍，提示該藥物具有作為診斷AD等神經變性疾病的潛力。以上兩種動物疾病模型的PET實驗結果也通過體外放射自顯影實驗得到進一步的驗證。

[18F]FDPA在疾病動物模型中的PET影像研究。腦缺血模型：（A）注射[18F]FDPA；（B）預先注射PK11195後再注射[18F]FDPA；阿爾茲海默症模型：（C）正常老鼠；（D）APP/PS1轉基因老鼠。

這一成果近期發表在Journal of Medicinal Chemistry上，文章的第一作者是哈佛大學醫學院/麻省總醫院的高級訪問學者王璐博士、程然博士及日本國立放射線醫學綜合研究所的Fujinaga博士。

該論文作者為：Lu Wang, Ran Cheng, Masayuki Fujinaga, Jian Yang, Yiding Zhang, Akiko Hatori, Katsushi Kumata, Jing Yang, Neil Vasdev, Yunfei Du, Chongzhao Ran, Ming-Rong Zhang, Steven H. Liang

A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation

J. Med. Chem.,2017,60, 5222, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00432

王璐博士簡介

王璐，副教授，北京大學博士，哈佛醫學院/麻省總醫院高級訪問學者，師從哈佛大學梁歡教授，主要從事有機化學、放射化學、PET示蹤劑的開發及分子影像臨床前研究及臨床轉化工作，目前就職於暨南大學附屬第一醫院醫學影像部，負責組建醫用回旋加速器正電子藥物生產研發中心。暨南大學附屬第一醫院醫學影像部是廣東省優勢重點學科、臨床重點專科和廣東省高等學校珠江學者崗位（醫學影像部主任為徐浩教授），目前擁有國內超一流的硬體平台，包括PET/CT-3.0T MRI多模式成像系統、320排640層動態容積CT、數字一體化介入複合手術室、SPECT/CT等一批國際先進的醫學影像設備，尤其是PET/CT-3.0T MRI融合圖像在中樞系統疾病和腫瘤等方面的診斷和療效評估優勢顯著，為臨床應用和科研拓展提供了當今最高水平的PET/CT和PET/MR分子影像技術。目前整個學科正著力於高水平分子影像科研平台建設、開發靶向型正電子示蹤劑，並充分結合暨南大學附屬第一醫院的臨床資源推進新葯臨床轉化。

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