流感病毒藥物：針對血凝素的多肽類抑製劑研究

大家好，我分享的是Science上的文章：Potent peptidic fusion inhibitors of influenza virus。通訊作者是Scripps的Ian A. Wilson和Janssen預防中心的Maria J. P. van Dongen。Ian A. Wilson組主要研究病原體如何被免疫系統所識別， Maria J. P. van Dongen主要做藥物開發。

目前可用的流感藥物療法主要針對的是M2通道和神經氨酸酶（NA）這兩種病毒蛋白，它們都在病毒生命周期的關鍵階段扮演著重要角色，例如NA參與到新生病毒粒子的釋放過程。然而，病毒的突變已經導致耐藥性菌株的產生，而削弱了這些方法的治療效果。因此，人們迫切需要新的流感治療方法來應對潛在的新流行病，新病毒以及不斷突變的毒株。人們將目光轉向了流感血凝素（HA）。HA是流感病毒表面主要的糖蛋白，它由HA1和HA2通過二硫鍵相連，每個亞基則由同源三聚體組成。流感病毒的感染過程首先是由HA1與唾液酸化修飾的相應受體相互作用，之後通過內吞作用內化。在低pH值的內含體中，HA的融合能力被激活並重排以釋放融合肽錨定到內含體膜上，從而觸發病毒和宿主膜的融合。

在這篇文章中，作者報道了針對流感血凝素的多肽類抑製劑的設計和結構表徵。多肽類配體具有高親和力和高選擇性，並克服了細胞滲透性低，生物利用度低等問題。針對其他病毒靶點的基於互補決定區（CDR）開發的多肽已經被報道。

在這篇文章中，作者成功開發並表徵了作為流感HA融合抑製劑的有效環肽。設計基於HA抗體FI6v3和CR9114的互補決定區（CDR）。優化後的多肽對1型甲型流感病毒（包括2009年H1N1流行病）和禽類H5N1菌株表現出納摩爾級別的親和力。這些多肽抑製劑會結合到高度保守的stem epitope，並阻斷低pH誘導的與膜融合相關的構象重排。

這些肽類化合物的發展有助於加速流感病毒藥物的開發。

http://science.sciencemag.org/content/early/2017/09/29/science.aan0516.full.pdf

引用：

doi: 10.1126/science.aan0516.

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