Christina White課題組JACS：醯胺的遠程C-H鍵選擇性氧化

最新 10-26

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醯胺作為一種重要的結構廣泛存在於天然產物、藥物分子和材料分子中。發展醯胺化合物遠程惰性C(sp3)-H鍵的選擇性氧化一直以來都是有機分子後期官能化的重要研究內容。Fe(PDP)和Fe(CF3PDP)已被證實可以經由親電的高價鐵氧物種分別實現三級和二級C-H鍵的氧化反應。C-H鍵的斷裂經由產物相似的過渡態，該過程中C-H鍵的選擇性通過位阻、電子效應和立體電子效應控制。近期的研究發現，該類催化劑可以實現胺和貧電子醯亞胺的遠程C-H鍵氧化。富電子的胺通常用作導向基團，在強質子酸如HBF4的質子化作用下可發生遠程的C-H鍵氧化，也可與氧化穩定的Lewis酸如BF3作用形成Lewis酸鹼複合物實現以上過程。以上兩種方法可以通過強誘導效應使氨基發生去活化，N的α位活性降低，從而促進遠程富電子C-H鍵的選擇性氧化。然而對於普通醯胺化合物的遠程C(sp3)-H鍵活化卻一直沒有合適有效的方法。由於醯胺化合物的氨基部分無法有效地結合質子酸進行鈍化，發生氧化前仍需進行預修飾保護，以免發生N或α位C-H鍵的氧化。

最近，美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校（UIUC）的M. Christina White教授課題組報道了以MeOTf作為可逆的烷基化試劑，將醯胺轉化為相應的亞銨酸酯鹽，在Fe(PDP)和Fe(CF3PDP)催化劑的作用下發生非導向的普通醯胺遠程C-H鍵的選擇性氧化反應。三級胺、苯胺、2-吡啶酮、氨基甲酸酯等基團在該反應條件下可以很好地兼容，一級胺與二級胺可通過預修飾完成遠程的C-H鍵氧化。相關工作發表在J. Am. Chem. Soc.雜誌上。

圖1. 含氮分子的C-H鍵氧化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

在醯胺基團不做保護的情況下，反應以Fe(PDP)和Fe(CF3PDP)作為催化劑可能同時發生遠程二級和三級C-H鍵的氧化。為了研究醯胺結構中電子效應和位阻對遠程C-H鍵氧化的影響，作者以多肽作為底物，研究氨基取代基的變化對三級C-H鍵氧化的影響。相比於二肽3a，N的α位不含甲基時，反應活性和選擇性均有所降低。而Me取代COOMe的3c參與反應時產率和選擇性發生急劇下降，可能是由於N的α位發生C-H鍵競爭氧化導致的。作者使用Me取代α-H後，4d的產率和選擇性得以提升。而使用Me取代NHNs基團的底物參與反應時，4e的產率及選擇性同樣有所下降。從這些結果不難發現，醯胺兩側的吸電子取代基對遠程C-H鍵的氧化起到了促進使用。於是，作者考慮通過在體系中外加添加劑來降低醯胺兩側的電子云密度，從而提高遠程C-H鍵的選擇性和反應活性。

圖2．多肽分子的C-H鍵氧化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

基於以上設想，作者以內醯胺5a-5f作為底物進行的條件篩選，考察遠程三級C-H鍵氧化反應的活性及選擇性，傳統加入質子酸或路易斯酸的策略無法促進該反應發生，α-C-H鍵發生競爭氧化。作者設想親核性非鹼性的醯胺可以與烷基化試劑形成相對穩定的亞銨酸酯鹽，其陽離子特性將對鄰近的C-H鍵產生明顯的去活化作用，從而發生遠程C-H鍵的選擇性氧化。當加入MeOTf作為添加劑時，反應可以59%的分離收率得到最終產物（entry 5）。對於二級醯胺，當使用Ns取代Me時，反應以62%的產率得到目標產物（entry 8）。該策略同樣適用於遠程二級C-H鍵的氧化反應（entries 9, 10）。相對於5f而言，5e的產率更高。這表明亞銨酸酯鹽自身的陽離子特性對遠程C-H鍵氧化的影響比N上的吸電子保護基更加有效。在使用N-Ns保護基修飾後，一級醯胺的遠程二級C-H鍵選擇性氧化也可以實現（6g）。

圖3．反應條件的優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

值得一提的是，氧化後的亞銨酸酯鹽中間體可以通過NaI進行SN2反應去保護，也可以接受烯丙醇鋰進攻發生Meerwein?Eschenmoser [3,3]-重排得到烯丙基化的產物7。

圖4.亞銨酸酯鹽的分解。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

隨後在該反應條件下，作者對底物的適用範圍進行了考察。5、6、7、8元環系的內醯胺、直鏈醯胺均可以較為順利發生反應（8-24）。作者還將該方法應用於藥物分子核心內醯胺骨架的C-H鍵氧化反應（25-27），均能以中等的產率和選擇性得到目標產物。同時，作者還將其應用於其他類醯胺結構的遠程C-H鍵氧化中（28-31），取得了不錯的結果。

圖5．底物普適性的考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最後，作者還將該方法用於含有醯胺結構的天然產物Palasoninimide B類似物、Finasteride和Sulbactam衍生物的後期官能化反應中，遠程C-H鍵氧化可以較為順利地進行，產率中等證明了該方法的實用性。

圖6. 含有醯胺結構天然產物的後期修飾。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

——總結——

Christina White教授課題組以MeOTf作為烷基化試劑，將醯胺轉化為相應的亞銨酸酯鹽，在Fe(PDP)和Fe(CF3PDP)催化劑的作用下發生醯胺的遠程C-H鍵選擇性氧化，氧化後的亞銨酸酯鹽中間體可以通過NaI進行SN2反應去保護。該反應具有較好的官能團兼容性和區域選擇性，除了用於簡單底物的選擇性C-H鍵氧化，還可用於藥物分子和天然產物的後期修飾，對於其他底物的選擇性C-H鍵氧化反應的構建具有很好的借鑒意義。

Remote, Late-Stage Oxidation of Aliphatic C.H Bonds in Amide-Containing Molecules

J. Am. Chem. Soc.,2017, DOI: 10.1021/jacs.7b07665

導師介紹

M. Christina White

http://www.x-mol.com/university/faculty/212

（本文由ChemHP供稿）

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