FDA：仿製葯開發的關鍵路徑（上）

背景

FDA過去專註於創新藥物、器械和生物製劑發展所面臨的挑戰，然而仿製葯開發同樣面臨各種科學挑戰。本文將結合不同類型仿製葯的開發，提供其關鍵路徑。

仿製葯開發流程

新葯在研發及其臨床試驗的投入費用高昂，這些實驗主要為了證明新葯的安全、有效；為了鼓勵新葯研發，新葯上市後將有一定期限的市場獨佔期。當新葯的市場獨佔期或相關專利即將失效時，潛在的仿製葯公司將對其開始進行仿製研究。仿製葯獲批的前提是證明其與參比製劑具有藥學等效和生物等效。藥學等效包括相同的API、相同劑量、相同劑型等。

生物等效是指仿製葯活性成分在作用部位的吸收速度和吸收程度與參比製劑等同。大部分仿製葯的藥物等效和生物等效的研發路徑簡單明確，譬如分析化學可以鑒別和定量活性成分；通過比較葯動學來證明生物是否等效。基於血液中藥物濃度的生物等效評估是最常用的方法，成功應用於證明仿製葯與參比製劑具有共同的安全性和有效性。

上述評估藥學等效和生物等效的方法對複雜仿製葯和局部用仿製葯並不適用；科學上的挑戰已經阻礙了該類仿製葯的發展。

關鍵路徑(Critical Path)

為了更有效的開發高質量的仿製葯來提升公眾健康，FDA確定如下四類關鍵路徑：

上述方面的改善將加速仿製葯的上市。更重要意義在於這將擴大仿製葯範圍的同時，確保仿製葯安全、有效和質量可控。基於健全的科學評估等效性的方法，將建立醫生、患者和公眾對仿製葯的信心。

1.質量源於設計(Quality by Design，QbD)

質量源於設計，通過理解和調整製劑處方和製造參數，將產品質量融入最終藥品；最終檢測僅用於確認藥品的質量。仿製葯公司可以通過改善製造流程讓消費者獲得高品質的仿製葯。FDA鼓勵將QbD應用於所有藥品開發中，仿製葯實施QbD將會遇到不同的挑戰。

使用QbD來研發與參比製劑具有生物等效的仿製葯，仿製葯申請人必須理解含有特定活性成分藥品的處方工藝參數可能對生物利用度的影響。

1.1 開發體內-體外(Vitro-In Vivo)相關性模型

目前製劑開發策略主要基於試錯、內部資料庫、研究人員的經驗。通過建模和模擬可以實現製劑開發的系統化和機制化。藥物吸收模型可用來評估(或預測)體內溶出或釋放速率與葯動學參數(用於評估生物等效性)之間的關係，這是評估不同處方工藝進而選擇出最佳製劑的有力工具。關鍵路徑包括：

1.2 仿製葯的處方和工藝開發

仿製葯與參比製劑可以有不同的釋放機理，前提是該仿製葯和參比製劑具有藥學等效和生物等效。仿製葯可以利用QbD來確保新的釋放機理和參比製劑具有生物等效。

ANDA申請人常用商業批的1/10做生物等效性研究。而ANDA獲批後，申請人才會將批量放大至商業批。基於QbD理念，ANDA申請人通過識別出製造過程中的關鍵工藝參數，進而降低放大過程中失敗的風險。關鍵路徑包括：

2.全身作用仿製葯生物等效性的方法

對於全身作用藥物，關鍵路徑目標是通過擴大生物等效性豁免，優化溶出方法和生物等效性的方法，來加速批准安全有效的仿製葯。

2.1 擴大基於生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免

生物藥劑學分類系統(BCS)是一種藥物開發工具。對同時具備BCS I類(高溶高滲)和快速溶出的速釋仿製葯，申請人可提請生物等效性豁免。BCS II類(低溶高滲)和BCS III類(高溶低滲)同樣可以申請生物等效性豁免。

具有生物相關的溶出方法：開發生物相關的溶出方法，將為製劑研究人員提供與體內釋放相關的可靠標準，同時允許監管者通過不同產品比較有意義的溶出曲線。

2.2 餐後生物等效性研究

即使參比製劑標籤明確說明食物不影響藥物吸收，當前FDA生物等效性指南仍然建議仿製葯進行餐前餐後生物等效性的研究。餐後研究的目的是確保仿製葯同樣不存在食物影響，但對於快速溶出的BCS I類藥物可豁免餐後生物等效性的研究。其關鍵路徑包括：

食物和藥物相互作用：若能夠很好的理解藥物和食物之間相互作用的機制，另外三種BCS類型藥物亦可不需要進行餐後實驗，以證明仿製葯和參比製劑在餐後具有生物等效性。

2.3 新型給葯技術的生物等效性

有別於傳統速釋口服片劑和膠囊劑，研究者持續開發了新型給葯技術的仿製葯。對於新型給葯技術，需要進行額外的研究來改善生物等效性的評估。關鍵路徑包括：

葯代動力曲線含有多個峰的生物等效性：單次劑量的新型改良釋放製劑(如皮下植入製劑)可在葯時曲線中產生多個峰。FDA目前採用Cmax和AUC來評估生物等效性。開發評估生物等效性的新方法具有應用價值。

透皮產品：開發新的臨床試驗設計和標準，考察仿製葯在皮膚刺激，潛在致敏性和附著性能與參比製劑的一致性。

2.4 高變異性仿製葯的生物等效性

對於Cmax和AUC表現出個體高度變異性的藥物，進行BE研究存在系列挑戰。例如一種具有50%變異性的藥物，即使仿製葯和參比製劑是完全相同時，仍需要100例受試者才能證明其生物等效。除非高變異性藥物具有寬治療指數，否則這類藥物既不安全也不有效。根據目前FDA指南，具有寬治療指數的藥物比窄治療指數的藥物更有研究價值。關鍵路徑包括：

生物等效性研究設計：開發出僅需要更少受試者的生物等效性臨床試驗。

(未完，待續。下一章將重點介紹局部用葯和靶向藥物生物等效性的方法，包括吸入製劑、組合產品、皮膚病仿製葯、脂質體仿製葯等的生物等效性)。

原文地址：https://www.fda.gov/scienceresearch/specialtopics/criticalpathinitiative/criticalpathopportunitiesreports/ucm077250.htm

參考文獻：

1.FDA，Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medicinal Products (March 2004).

2.FDA，Critical Path Opportunities Report (March 2006).

3.FDA，Critical Path Opportunities List (March 2006).

4.Center for Drug Evaluation and Research，Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Orange Book)，26th ed.(2006).

5.J. Woodcock，Biomarkers: Physiological & laboratory markers of drug effect，FDA (2006).

6.J. Woodcock，The concept of pharmaceutical quality，American Pharmaceutical Review p. 106 (November/December 2004).

7.Guidance for Industry:Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Basedon a Biopharmaceutics Classification System (August 2000).

8.Draft Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action (April 2003).

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