艾滋病疫苗研發的漫漫長路

Jerry發獃

德國藥物化學博士在讀，關注新葯研發領域

艾滋病疫苗的研究已經超過三十年了，在這三十多年裡取得了一些成功，也有很多失敗。儘管現階段我們已經有了非常有效的抗病毒藥物(ARV)和一些包括安全套、包皮環切術以及暴露前和職業暴露預防在內的多種預防手段，現階段我們依然無法消滅HIV，甚至難以控制感染的流行。

截止2016年，世界範圍內約有3670萬人感染HIV。有效抗病毒藥物的出現使HIV感染者的死亡率顯著下降。2000年至2016年內抗病毒藥物減少了大約1310萬的HIV相關死亡。但最近世界衛生組織的一份報告顯示世界範圍內的多個地區新發感染率明顯上升。東歐及中亞地區在2010年至2015年新發感染率以每年57%的速率遞增。在艾滋病肆虐最嚴重的非洲，一些地區的感染率也大幅上升。過去幾十年內，我們雖然盡全力為感染者提供抗病毒藥物，為高危人群提供能夠預防感染的藥物，但我們依然無法阻止疾病的蔓延。或許我們現在最迫切需求的是HIV疫苗，畢竟疫苗幾乎是我們消滅流行傳染病的唯一手段。

1983年科學家發現HIV病毒是導致艾滋病的元兇，而在1984年時任美國衛生部長的Margaret Heckler便預測HIV疫苗將很快被研發出來。但三十多年過去了，我們依然沒有看到任何一款疫苗上市。

起點

疫苗的研發經歷了漫長的過程。在病毒剛被發現之後不久的1984年科學家便迅速開始了疫苗的研發工作。最初的手段是通過HIV蛋白來誘導人體產生對抗病毒的免疫反應，使人體產生能夠結合HIV包膜糖蛋白的抗體。在1988年進行了該策略的第一個三期臨床試驗，試驗的疫苗是VaxGen的AIDSVax。該疫苗包含與gp120相似的基因工程蛋白。

試驗招募了北美和荷蘭地區超過5000名的志願者，主要包括MSM群體(同性戀以及異性戀均包括)以及具有潛在高危行為的女性。在1999年在泰國進行了第二項研究，以評價一款類似疫苗對超過2500名東南亞人口中吸毒人群的有效性。但這兩個疫苗均沒能對以上人群提供有效保護。

另一種疫苗的研發策略是基於T細胞功能的細胞免疫。與抗體不同，T細胞不會在病毒入侵之時就開始對抗病毒入侵，而是通過消滅已被病毒感染的細胞來提供保護。科學家將HIV病毒基因導入缺陷病毒中，病毒進入人體後HIV基因便開始表達生成與真實HIV病毒相同的抗原，進而刺激能夠抵抗HIV的CD8T細胞的生成。但基於該策略製備的疫苗均未能進入三期臨床研究，例如默克公司主導的基於重組載體疫苗的兩項臨床IIb期試驗於2007年中止。其中一項臨床結果顯示該疫苗不僅不能提供保護，還能提高感染HIV的風險。

之後便出現了第三種疫苗的研發策略：使用初免-增強的組合方法同時誘導抗體的生成以及刺激CD8T細胞的生成。三期臨床研究RV144於2003年在泰國進行，總共招募了超過1萬6千名志願者。試驗中使用的疫苗包含兩部分：用於初免的疫苗Alvac是一種重組載體疫苗，用以激發人體的免疫反應。另一種用於加強免疫反應的疫苗是之前臨床驗證失敗的AIDSVax。在臨床試驗過程中，參與者需要在半年內接受六次疫苗注射，包括四次Alvac和兩次AIDSVax。

第一次勝利

在2009年RVV144的研究人員公布了試驗結果：該組合疫苗方案安全性良好，而且與安慰劑相比該方案能提供31.2%的有效性。雖然這一數字並不高，但該疫苗方案首次證實了HIV疫苗的有效性。RV144使人相信即使僅能夠提供短期的保護，引發對抗病毒的免疫反應是可行的。在RV144試驗之後，包括美國軍方在內的一些機構組織攜手成立了P5Partnership以進行該臨床試驗後續研究，並試圖更加深入的研究為何RV144的疫苗方案能夠提供保護，以及為何只在特定人群中有效。

後續的研究對整個科學界具有十分重要的意義。最近美國軍方公開了後續臨床試驗RV305的結果。該試驗的研究對象為參與RV144的162位非感染者。在結束試驗六到八年內他們接受了AIDSVax以及Alvac單一疫苗或者聯合疫苗的注射用於強化免疫反應。結果發現接受AIDSVax強化免疫的參與者產生的HIV抗體更多，這表明RV144試驗中產生的免疫反應在多年之後仍具有免疫記憶，而且該免疫反應有提升的空間。但同時該實驗也發現免疫反應最終都會消失，之後面臨的主要問題是如何更長時間的維持該免疫反應。

另一項臨床試驗RV306也公布了相似的結果。參與者在半年內接受RV144組合疫苗之後被分成不同的組，並在12、15或18個月後進行免疫強化疫苗注射。結果顯示接受免疫強化疫苗之後會產生更強的免疫反應。然而一項基於重組DNA疫苗的IIb期臨床試驗HVTN505，由於受試者相比安慰劑組感染人數增加在2013年被中止。儘管如此，RV144為科學家帶來的希望並沒有被磨滅。

前路漫漫

截止目前，仍有多種疫苗處於臨床試驗階段。2016年在南非進行的臨床試驗HVTN702計劃招募超過5000名志願者。試驗中的疫苗與RV144中使用的疫苗類似，但該疫苗主要作用於在南非肆虐的C型HIV。受試者在一年的期限內將接受五次疫苗注射，該試驗預計在2020年結束。強生旗下的Janssen公司則寄希望於基於初免-強化疫苗的HIV-V-A004。該疫苗首先使用Ad26進行初免，其病毒載體的嵌合序列能夠表達多種HIV-1亞型的關鍵結構基因gag-pol和膜蛋白基因env，並激起針對多種病毒亞型的免疫反應。之後給予純化的HIV包膜蛋白gp120用於增強免疫反應。

廣泛中和抗體是除使用嵌合序列之外的，同時對抗多種HIV病毒亞型的另一種方法。這些抗體能夠與HIV病毒的不同位點結合併抑制其之後的複製過程。七年前，科學家在一名HIV感染者的血液中鑒定出了廣泛中和抗體VRC01。該抗體已被實驗室合成，並且也已驗證了其能夠結合世界範圍內流行的90%的病毒亞型的體外活性。驗證其潛力的臨床IIb期試驗也已於2016年啟動。目前臨床試驗中採用靜脈輸注的方式給予患者VRC01，但科學家更希望能夠通過引發人體免疫系統產生該抗體。

其實過去幾十年疫苗研發的進展並不能讓人十分滿意。至少到現在為止仍然沒有疫苗上市。然而這並不是缺乏科研投入導致的，HIV病毒遠比我們想像的更加難對付。HIV病毒能夠快速突變且具有多種亞型，這就為疫苗的研髮帶來了很大的困難。其次疫苗的目的是引發機體對抗病毒入侵的免疫反應，但HIV病毒破壞的正是我們期望能夠引發免疫反應的免疫細胞，這也是疫苗研發遭遇的重要原因。然而近期一系列政策導致的科研經費緊張，以及學術機構和製藥公司合作的效率問題也會成為阻礙疫苗研發的非科學因素。

HIV疫苗的研究不僅對於病毒感染的預防有重要意義，治療性疫苗也能夠為感染者的治療提供幫助。治療性疫苗不僅有助於感染者降低病毒載量、減少對於抗病毒藥物的依賴，還能為功能性治癒提供可能。去年自然雜誌上發表的一項研究證實了治療性疫苗的潛力。該實驗中SIV感染的恆河猴在急性感染期使用抗逆轉錄病毒藥物，並在治療24周後停止使用抗病毒藥物同時給予Ad26/MVA疫苗以及TLR7激動劑GS-986，結果表明該方案能夠提高恆河猴病載控制能力，延長病毒反彈時間。

現階段關於HIV疫苗的基礎和臨床研究越來越多，我們也看到了越來越多的希望。而與此同時，人們參與臨床試驗的熱情也明顯提高。研發HIV疫苗並不只是通過科學家、政府以及製藥公司努力就能完成的，公眾對於研究的支持也必不可少。雖然三十多年已經過去，雖然我們離第一個HIV疫苗的上市還有很長的路要走，但重要的是我們從未停止追尋它的腳步。

參考文獻

Dinsa Sachan, The long road to an HIV vaccine.

AIDS Map, Why is it so hard to make a vaccine against HIV?

Ad26/MVA therapeutic vaccination with TLR7 stimulation inSIV-infected rhesus monkeys.doi:10.1038/nature20583

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