官方原文解讀3位美國科學家的生理醫學獲獎研究：生物鐘如何控制你的身體

北京時間 10 月 2 日下午 5 點 30 分，2017 諾貝爾生理或醫學獎評選結果揭曉——諾貝爾委員會宣布，將此獎項頒發給美國遺傳學家傑弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），以及邁克爾·楊（ Michael W. Young）。

傑弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）1945 年 3 月 3 日生於紐約布魯克林，美國遺傳學家。於 1971 年獲得西雅圖華盛頓大學遺傳學博士學位，於 1974 年成為布蘭迪斯大學教員。1984 年他和邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）的研究小組克隆了果蠅的 period 基因，這個基因能夠調節果蠅的生物鐘。他們還揭示出該基因所編碼的信使核糖核酸和蛋白質含量隨晝夜節律而變化。

圖丨2017 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主傑弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）

霍爾於 2001 年被選入美國文理科學院，2003 年被選入美國國家科學院並獲美國遺傳學會勳章。因為 period 基因方面的傑出貢獻，他於 2009 年獲格魯伯神經科學獎，2011 年獲路易莎·格羅斯·霍維茨獎，2012 年獲蓋爾德納國際獎。並於2013 年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。

圖丨2017 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）

邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），1944 年 3 月 7 日生於密蘇里州堪薩斯，美國遺傳學家。羅斯巴什是布蘭代斯大學教授和霍華德·休斯醫學研究所的研究員。1984 年他和傑弗里·霍爾的研究小組克隆了果蠅的 period 基因，1990 年提出了生物鐘的轉錄翻譯負反饋迴路的概念。1998 年，他們在果蠅體內發現了 period 基因、時鐘基因。 2003 年當選為美國國家科學院院士。2013 年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。

邁克爾·楊（Michael W Young），1949 年生於佛羅里達州邁阿密，美國遺傳學家、美國國家科學院院士。1975 年獲得克薩斯大學奧斯汀分校博士學位，1978 年起任洛克菲勒大學教員，後成為該校副校長。2013 年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。

圖丨2017 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主邁克爾·楊（Michael W Young）

1984 年他的團隊克隆出果蠅的 period 基因，這個基因能夠調節果蠅的生物鐘。楊之後的研究還揭示了更多生物鐘相關基因，以及它們產物的運作情況。

以下為諾貝爾委員會官方新聞稿全文：

概述

地球上的所有生命都必須適應地球的自轉。很多年來，我們一直知道所有的生命體，包括人類在內，都有一個內部的生物鐘，來讓他們適應晝夜變換，並找到生命的節奏。但這個這種生物鐘到底是如何工作的？Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 三人的工作窺探了生物鐘的秘密，並解釋了其工作原理。他們的研究成果解釋了植物、動物以及人類是如何適應這種生物節律，並同時與地球的自轉保持同步。

今年的諾貝爾生物學獎獲得者們從果蠅身上分離出了一種基因，這種基因用來控制果蠅的日常生物節律。研究者們表示，這種基因可以使得果蠅在白天時對體內的一種蛋白質進行編碼，使它們聚集，到晚上則進行降解。隨後，研究人員又發現了這種機制的其他蛋白質組分，從而揭示了到底是一種怎樣的機制使得細胞內的生物鐘持續工作。我們現在認識到，這種細胞內機制同樣作用於其他多細胞生物，包括人類本身。

我們體內的生物鐘，在一天之中的不同時段，對我們的生理功能進行著非常精準的調節，例如行為、激素水平、睡眠情況、體溫，以及新陳代謝等。當我們所處的外部環境於我們體內的生物鐘出現不匹配的情況時，我們的身體狀況就會馬上反應出不適，比如乘機穿越數個時區導致的「時差」。此外，還有跡象表明，如果我們的生活方式與生物鐘開始出現偏差時，我們換上各種疾病的風險也會隨之增加。

我們的內部時鐘

大多數的生物可以預測並適應環境中的日常變化。18 世紀的時候，法國科學家 Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 將含羞草置於恆定黑暗的環境下。他發現，含羞草葉片的活動仍能保持 24 小時的波動性變化。植物似乎都有自己的生物鐘，那次發現也被認為是生物具有內源生物節律的最早證據。

之後，其他研究人員發現，不僅植物有這種「內部時鐘」，其他動物包括人類都存在這一現象，而這個「時鐘」其實有助於我們為日常的生理機能做好準備。這種規律性的適應被稱為「晝夜節律」。但是，人體內部生物鐘的工作原理仍然是個謎。

圖丨含羞草的生物鐘現象：含羞草葉子會在有日光的白天張開，在沒有日光的夜晚合閉。Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 通過實驗證實,在持續黑暗條件下,含羞草葉片開合現象依然保持著如同晝夜周期下同樣的節律性。

發現生物鐘基因

早在上世紀七十年代，加州理工學院的 Seymour Benzer 和他的學生 Ronald Konopka 就開始尋找可以控制果蠅晝夜節律的基因。他們發現，有個當時還不知道的基因如果發生突變，就會擾亂果蠅的晝夜節律。他們給這個新基因起了個名字：period（周期）。那麼，這個基因是如何影響節律的呢？

今年的諾貝爾獎得主研究的就是這個問題。1984 年，Jeffrey Hall 和 Michael Robash（當時兩人在波士頓的布蘭迪斯大學）和洛克菲洛大學的 Michael Young 緊密合作，成功地分離出了 period 基因。他們把這個基因編碼的蛋白其名為「PER」。他們發現，在晚上 PER 會在果蠅體內積累，到了白天又會被分解。所以 PER 的濃度會循環震蕩，周期為 24 小時，和晝夜節律相同。

自我調節的周期節律

接下來，科學家需要研究的一個重大課題，就是 PER 這個蛋白如何保持穩定的震蕩周期。Jeffery Hall 和 Michael Rosbash 提出了一個假說：PER 蛋白可以讓 period 基因失去活性。換句話說，PER 和 period 形成了一個抑制反饋的環路，PER 可以抑制基因合成自己，這樣就形成了一個連續，循環的節律（如下圖）。

圖丨period基因反饋條件的簡單示意圖。在這幅圖裡，period基因經過了一個完整的24小時周期。當period基因有活性的時候，可以合成period mRNA，後者進入細胞質後開始合成PER蛋白。PER又會進入細胞核，逐漸積累，抑制period的活性。這樣就形成了一個抑制性的反饋機制，形成了晝夜節律。

這個模型非常有趣，但是仍然有幾個問題沒有解決。PER 蛋白質只有從細胞質進入細胞核，才能抑制 period 基因。Jeffery Hall 和 Robash的研究表明，每當晚上的時候，PER 蛋白會在細胞核里積累，但是它是如何進入細胞核的？1994 年，Michael Young 發現了第二個節律基因：timeless。Timeless 可以編碼 TIM蛋白，同樣為正常節律所需。Young 做了一個漂亮的實驗，發現 TIM 會結合到 PER 上，然後兩個蛋白可以一起進入細胞核，並且在那裡抑制 period 基因的活性（如下圖）。

圖丨參與調節節律鐘的分子的簡單示意圖

以上的研究揭示了細胞蛋白水平為什麼會出現震蕩，當還有問題。這種震蕩的頻率周期為什麼維持在 24 小時？Michael Young 又發現了一個基因 doubletime，可以編碼 DBT 蛋白。DBT 可以延遲 PER 蛋白的積累，這解釋了為什麼震蕩的周期為什麼會穩定在 24 小時左右。

這三位新科諾貝爾獎得主的研究闡述了生物鐘的理論基礎。在隨後的幾年裡，其他一些分子也被發現，進一步解釋了生物鐘的機理和穩定性。例如，他們三人還發現了其他一些蛋白可以維持period的活性，以及外界的光如何調節生物鐘。

守時的人體生理學

生物鐘在複雜的人體生理中的方方面面都有涉及。我們已經知道所有的多細胞生物，包括人類，都是使用同一個相似的機制來調節生理節奏。生物鐘能調節我們大部分的基因，並且最終這個生物鐘能使我們的生理情況適應一天中不同時段。

圖丨因為這三位得主極有創意的發現，晝夜節律學已經發展成為一個涉及面廣且動態發展的學科領域，並且一定會對人類做出巨大貢獻。

其實，每一位取得諾獎的科學家，他們的工作並不僅僅是在其專業領域內發光發熱，這些研究是過去幾十年間生命科學領域的真實發展，這些發展也正在改變我們每一個人的生活，這也是諾貝爾獎的意義所在。

諾貝爾生理學或醫學獎全盤點

在諾貝爾獎體系中，有一部分是頒布給那些在生理學界或醫學界有傑出貢獻的科研工作者，這就是諾貝爾生理學或醫學獎。歷屆獲獎人中不乏改變醫學世界的牛人，例如發明青黴素的弗萊明，還有我國傑出科研工作者發現青蒿素的屠呦呦教授。

第一屆諾貝爾生理學或醫學獎的頒布是在 1901 年，現在就讓我們來盤點下 1901 年到 2016 年間環繞諾貝爾生理學或醫學獎發生的事情吧。

諾貝爾生理學或醫學獎的數量

從 1901 年開始計算，一共有 106 屆諾貝爾生理學或醫學獎被頒發。其中有九年沒有頒發相關獎項：1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941 以及 1942年。

那麼為什麼這些年都沒有頒發諾貝爾生理學或醫學獎呢？在諾貝爾基金會章程上寫道：如果在考慮範圍內的所有科學發現沒有足夠的重要性，獎金將被保存至下一年。如果第二年，仍然不能頒發獎項，那麼獎金將納入諾貝爾基金的受限資金中。而在第一次和第二次世界大戰中，諾貝爾獎沒有頒發。

共同分享和獨享的諾貝爾生理學或醫學獎題

為什麼諾獎可以共享呢？原因就寫在諾貝爾基金會章程上：如果兩項科學發現都有資格獲得諾貝爾獎，那麼諾貝爾獎的獎金可以平均分為兩等分。如果兩位或者兩位以上的科學家參與了一項能獲獎的科學發現，那麼諾貝爾獎可以同時頒發給他們。但是，一屆諾貝爾獎不能分給三位以上的獲獎者。

獲獎者的數量

據統計，1901 年至 2016 年間，前後共有211 位諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者。

獲獎者的生日

獲獎者中，最常見的生日是5 月 21 日和 2 月 28 日。

獲獎者的平均年齡

據統計，1901 年至 2016 年間全部獲獎者的獲獎平均年齡為 58 歲。

圖丨1923 年諾貝爾生理學或醫學獎得主弗雷德里克·G·班廷

最年輕的獲獎者：迄今為止，該獎項最年輕的獲獎者是弗雷德里克·G·班廷（如上圖），他和他的助手於 1923 年因成功分離胰島素而得獎，獲獎的時候年僅 32 歲。

圖丨1966 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主佩頓·勞斯

最年長的獲獎者：佩頓·勞斯，他發現了病毒在某些癌症中所扮演的角色，因而獲得 1966 年的諾貝爾生理學或醫學獎，獲獎的時候已經 87 歲了。

女性獲獎者

全部 211 位獲獎者中，只有 12 名是女性。而在這 12 人中，只有巴巴拉·麥克林托克（如下圖）是獨享諾獎，其餘均和他人分享當年的諾獎。

圖丨1983 年諾貝爾生理學或醫學獎得主巴巴拉·麥克林托克

1947 - 格蒂·特蕾莎·科里

1977 - 羅莎琳·薩斯曼·耶洛

1983 - 巴巴拉·麥克林托克

1986 - 麗塔·列維-蒙塔爾奇尼

1988 - 格特魯德·B·埃利恩

1995 - 克里斯汀·紐斯林-沃爾哈德

2004 - 琳達·巴克

2008 - 弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西

2009 - 伊麗莎白·布萊克本以及卡羅爾·格雷德

2014 - 梅·布萊特·莫索爾

2015 – 屠呦呦

多次獲獎者

迄今為止，還沒有人能夠獲得兩次或以上次數的諾貝爾生理學或醫學獎。沒準下一個就是你。

死後才獲得諾貝爾生理學或醫學獎的獲獎者

歷屆諾貝爾生理學或醫學獎的主中，沒有人是在死後才獲獎的。從1974 年開始，諾貝爾基金會章程已經明確表示，諾貝爾獎不能頒布給已經過世的科學工作者，而在宣布獲獎後獲獎人才去世的情況不在其列。

在 1974 年之前，諾貝爾獎頒發給已故科學工作者的案例也只有兩例：1961 年諾貝爾和平獎得主（Dag Hammarskj?ld）達格·哈馬舍爾德以及 1931 年諾貝爾文學獎得主埃利克·阿克塞爾·卡爾費爾德（Erik AxelKarlfeldt）。

圖丨 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎得主拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）

而在 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎的一份官方聲明中表示，一位諾貝爾生理學或醫學獎得主拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman，如上圖）在獲獎前三天已經去世。但是，諾貝爾生理學或醫學獎評審委員會還是決定將獎項頒發給他，因為在瑞典卡羅林斯卡研究所召開的諾貝爾大會上，委員會頒布獎項的時候並不知道斯坦曼教授已經離世。

諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者的家庭樹

科學伉儷：

圖丨1947 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主卡爾·科里和格蒂·科里夫婦

卡爾·科里和格蒂·科里夫婦（Gerty Cori and Carl Cori，如上圖）因發現糖原的催化轉化原因同時獲得1947年的諾貝爾生理學或醫學獎；

圖丨2014 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主梅·布萊特·莫索爾和愛德華·莫索爾夫婦

梅·布萊特·莫索爾和愛德華·莫索爾夫婦（May-Britt Moser and Edvard I. Moser）因發現構成大腦定位系統的細胞同時獲得 2014 年的諾貝爾生理學或醫學獎；

父子兵：

圖丨漢斯·馮·奧伊勒-切爾平（左）和烏爾夫·馮·奧伊勒-切爾平（右）

漢斯·馮·奧伊勒-切爾平（Hans von Euler-Chelpin，化學獎）和烏爾夫·馮·奧伊勒-切爾平（Ulf vonEuler，醫學獎）；

圖丨阿瑟·科恩伯格（左）和羅傑·科恩伯格（右）

阿瑟·科恩伯格（ArthurKornberg，醫學獎）和羅傑·科恩伯格（Roger D. Kornberg，化學獎）；

龍兄虎弟：

圖丨簡·丁伯根（左）和尼克拉斯·丁伯根（右）

簡·丁伯根（Jan Tinbergen，經濟學獎）和尼克拉斯·丁伯根（Nikolaas Tinbergen，醫學獎）；

強制放棄諾貝爾生理學或醫學獎

圖丨1939 年諾貝爾生理學或醫學獎得主格哈德·多馬克（放棄）

只有一屆諾貝爾生理學或醫學獎被獲獎者所在國當權者強制要求放棄領獎。二戰期間，阿道夫·希特勒駁回三位德國科學家接受諾貝爾獎的請求，其中就有 1939 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主格哈德·多馬克（如上圖）。

另外兩位科學家分別是 1938 年諾貝爾化學獎得主理查德·庫恩以及 1939 年諾貝爾化學獎得主阿道夫·布特南特。不過，他們之後還是接收了諾貝爾獎證書和獎章，沒有獎金。

獲獎者以及他們的專業領域

獲獎者涉足領域最普遍的是基因科學，共有 48 位科學家獲獎。

獲獎者的無間合作

科學研究往往不是一個人的事情，偉大的發現更需要科學家之間無間的合作，就像多名諾貝爾獲獎者之間都保持著長期的合作關係：

諾貝爾生理學或醫學獎的提名

在提名資料庫中，你可以發現很多有意思的事情，比如說，奧地利神經學者西格蒙德·佛洛伊德（1856-1939，如下圖），同時也是精神分析學界的奠基者，曾經先後32次被提名諾貝爾生理學或醫學獎，卻從來沒有獲獎。

圖丨奧地利神經學者西格蒙德·佛洛伊德

1929 年，一位專家進入了諾貝爾生理學或醫學獎評審委員會中，他表示佛洛伊德的工作沒有進一步研討的必要，因為他覺得這樣的工作沒有科學價值。也許佛洛伊德的工作就是這樣不被諾貝爾生理學或醫學獎評審委員會所接受。在 1936 年，佛洛伊德甚至被提名諾貝爾文學獎，提名者是他的相識，諾獎得主羅曼·羅蘭。

諾貝爾獎的提名數據被塵封了 50 年之久，才展現在世人面前。

諾貝爾生理學或醫學獎獎章

諾貝爾生理學或醫學獎獎章是由瑞典雕塑和雕刻藝術家埃里克·林德伯格設計，圖案描繪了一位醫學天才正伸出手用碗收集從石縫中流出的水，嘗試給懷中罹患疾病的少女解渴的畫面。

諾貝爾生理學或醫學獎證書

諾貝爾生理學或醫學獎證書十分精美，可以說每一本證書都是一件藝術品。它們都是由瑞典或者挪威最頂尖的藝術家和書法家製作而成。

諾貝爾生理學或醫學獎獎金

阿爾弗雷德·諾貝爾用他大部分的資產——超過3100萬瑞典克朗（摺合現在17億200萬瑞典克朗）——成立一個基金會，將基金所產生的利息每年獎給在前一年中為人類作出傑出貢獻的人，以表彰那些對社會做出卓越貢獻，或做出傑出研究、發明以及實驗的人士。

單詞「Laureates（獲獎者）」的來源

圖丨屠呦呦獲獎

單詞「Laureate（獲獎者）」本義是戴著桂冠的人。在希臘神學中，阿波羅就是這樣一個戴著桂冠出場的人。桂冠則是由月桂樹（拉丁語：Laurusnobilis）的枝條和樹葉編織成的圓形王冠。在古希臘，桂冠一般授予體育競技的勝利者或是文學領域的佼佼者，是榮譽的象徵。

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