肝癌，草藥，馬兜鈴酸

健康 10-28

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各位跟醫藥、化學、生物沾邊的同學這兩天想必都被關於馬兜鈴酸誘發肝癌的各路文章刷屏了。事件的起源則是前不久一篇發表在Science Translational Medicine上的封面文章「Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia」。

圖片來源：Sci. Transl. Med.

生物、醫藥領域的同學對這個雜誌應該都有所耳聞，Science子刊、影響因子16.796，這些描述似乎都暗示了它的權威性。一時間，大家似乎找到了肝癌在中國較歐美高發的又一幕後黑手。在本君的朋友圈中更是看到了，「我家親戚當年因為患某某病服用某某中成藥多年，最後死於肝癌，今天終於明白了原來某某中成藥含有馬兜鈴酸」這樣的評論轉發。還有轉發者引用某些公號文字，「美國、歐洲、日本、香港早已全面禁售含馬兜鈴酸藥材，在我國卻仍可隨意購買這類藥材」。更有轉發者以此為由激烈抨擊中醫藥，甚至冠以「落後」、「偽科學」、「毒害百姓」的惡名。霎時間，弄得許多朋友提心弔膽，紛紛向本君諮詢，網上說的這個馬兜鈴酸到底是神馬？真有這麼毒嗎？是不是馬兜鈴屬植物都有這東西啊？土豆是不是也不能吃了？

「關我毛事，我叫馬鈴薯，不是馬！兜！鈴！」。圖片來自網路

馬兜鈴酸是什麼？

被稱為馬兜鈴酸的物質其實並不是某一個化合物，這從英文名稱「Aristolochic acids」的複數形式就能看出一二。馬兜鈴酸通常是指來自馬兜鈴科（Aristolochiaceae）植物中的幾種具有取代菲類結構的有機化合物，其中，罪惡元兇是含有硝基的馬兜鈴酸I和馬兜鈴酸II，這倆貨就長下面這樣。

圖片來自網路

馬兜鈴酸到底是不是致癌物？

答案很明確：是致癌物。

早在2002年，世界衛生組織下屬的國際癌症研究署就將其列為1類致癌物，即已確認其對人類有致癌性。馬兜鈴酸導致不可逆性腎病以及尿道上皮細胞癌已經是國際醫學界的共識（學過病理學的同學應該知道此處有考點）。

馬兜鈴酸是怎麼致癌的呢？

這點許多文章都或多或少提到了。目前的生物學研究結果認為，大量的鹼基錯配是誘發腫瘤的原因之一。馬兜鈴酸的硝基在體內被還原成氨基的代謝產物可以和DNA發生加成，引起鹼基錯配。這讓本君想起了中學化學老師掛在嘴邊的那句話「結構決定性質」。索性再給大家擴展下知識點，為什麼馬兜鈴酸的毒性是引起DNA錯配，而不是什麼RNA錯配、蛋白質聚集或降解等？還是那句話，結構決定性質！看過了馬兜鈴酸的結構，我們得看DNA的結構了。這可是獲得諾獎的生物化學與分子生物學裡程碑式的發現，當然也是重要考點。大家再複習一下吧，DNA雙螺旋結構，兩條鏈之間靠氫鍵實現鹼基配對，雙螺旋DNA是有溝的哦……

圖片來自網路

看出端倪了吧，一個完全平面的含氨基馬兜鈴酸代謝物和雙螺旋DNA溝的形狀那麼匹配，而且還有能成氫鍵的氨基、羧基，居然還能和DNA加成……這形狀，這電性，這氫鍵，不錯都難。再說直白點，都是網紅臉，傻傻難分辨！

馬兜鈴酸致癌性沒有安全劑量嗎？

這句話也是最近在各大公號文章中頻繁出現的一句，著實讓人膽顫心驚。以前，網文還說「脫離劑量談毒性都是耍流氓」。這次到底信哪句？本君只能告訴您，僅從科學邏輯上分析，沒有安全劑量的說法是不嚴謹的。目前能查到的文獻均報道了1 mg/kg及以上劑量的馬兜鈴酸能誘發多種動物腫瘤及腎病，對於0.1 mg/kg的劑量能否誘發腫瘤則說法不一。那麼0.1 mg/kg是人類能配製出的最低劑量嗎？當然不是，毫克下面還有微克，微克下面還有納克，納克下面還有皮克，皮克下面可不是皮夾克……再具體到體內過程，成人口服1 mg馬兜鈴酸後有多少會被血漿蛋白結合？血葯濃度峰值又是多少？肝臟/腎臟藥物濃度又是多少？硝基還原的代謝產物濃度又是多少？半衰期是多少？服用頻次如何？停用是否蓄積？……許多因素都和安全劑量這個概念密切相關。但是有一點可以確定的是，和其他藥物相比馬兜鈴酸的安全劑量低是不爭的事實。

在這個本不是非黑即白的世界，對人對事都很難得出二進位般的結論。

含馬兜鈴酸的藥材到底能不能藥用？

2003年，我國食品藥品監督管理局就已經取消了關木通的藥物標準。2004年，總局取消了廣防己和青木香的藥物標準。這三種藥材是公認含馬兜鈴酸較高的藥材，它們已經很難合法出現在百姓服用的中藥或中成藥裡面。至於網上流傳的「含馬兜鈴酸和可能含馬兜鈴酸藥材清單」，大家還是要客觀對待。有的讀者可能會說，含量高的被禁用了，含量少的呢？這個話題就更複雜了，這不單單是個含量問題，還涉及到炮製工藝對含量的影響，以及上面提到的安全劑量問題。以本君查到的文獻來看，確實也有人報道炮製煎煮工藝以及中藥配伍對藥材馬兜鈴酸含量的影響。只是這種研究是很難發表在國外高影響因子期刊上的，自然關注度就比較小。至於具體定量到含量多少的藥材可以怎樣使用，這個問題還是留給藥典委員會的專家吧。也希望那些不為經費發愁的大牛教授們能為百姓們多做一些實用研究。

既然說到了藥典，本君再補充一下。其實，我國對有毒中藥是有著明確的界定和使用限制。在2015版藥典收錄的618種藥材及飲片中，標註了「有毒」、「小毒」和「大毒」的藥材共計83種。以本君個人親身經歷來看，在正規中醫院就診時中醫師在開方時一旦用到「有毒」藥材，往往系統有明確限量，甚至許多醫院系統乾脆直接限制醫師使用「有毒」藥材。所以，各位讀者一定要到正規醫院就診，千萬不要擅自購買藥材或飲片服用！

最後，說兩句Sci. Transl. Med.上的這篇權威文章吧。

馬兜鈴酸對於腎病以及泌尿系統癌症的誘發早已寫入了教科書，而這篇文章提示了馬兜鈴酸和肝癌的相關性。從課題的研究角度和潛在風險提示上講，這文章的工作有重要的積極意義，非常值得科研人員參考借鑒。至於文章邏輯，本君竊以為還有待商榷的地方。這可能跟編輯和審稿人所處學科領域相關。比如，文中98個病人的樣本量是否偏小；病人服藥前基因突變本底情況如何；文中所謂馬兜鈴酸引起的癌症基因突變特徵是建立在細胞模型基礎上的，對於從事藥物研發的我們見識了太多的化合物能引起細胞的各種神奇變化，但在臨床試驗的人類疾病面前卻黯然失色。

總而言之，馬兜鈴酸致癌不是什麼新發現，導致肝癌才是新發現。有毒中藥的使用受到嚴格管制，看病吃藥要去正規醫院，不要自作聰明亂買亂吃。

參考文獻：

1. Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia

Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.aan6446

2. PLANTS CONTAINING ARISTOLOCHIC ACID

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304331/

3. 《中華人民共和國藥典》2015 版收載的有毒中藥毒性研究概況

環球中醫藥2017 年3 月第10 卷第3 期377頁

（本文由樂只君子供稿）

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