天然產物Avenaol的全合成

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包含複雜三維結構的天然產物在合成時十分具有挑戰性，因而受到許多研究團隊的密切關注。籠狀的天然產物常常表現出特殊的生物活性，促使人們開發新穎的策略實現其快速高效的合成。此外，那些非籠狀的天然產物通過適當的轉化形成籠狀化合物後也可以表現出廣譜的生物活性。天然產物Avenaol、Shagene A、Erythrolide A以及Arisanlactone C等都具有全順式取代的環丙烷並環結構，儘管這類分子不具有籠狀結構，但在合成時具有很大的難度，目前尚無該類分子合成的報道。Avenaol是日本宇都宮大學的Koichi Yoneyama等人於2014年首次從一種燕麥（Avena strigosa）中分離得到的獨腳金內酯類天然產物，NMR和高分辨質譜分析表明該分子中具有雙環的[4.1.0]庚酮骨架、一個C環內酯環、四個連續的立體中心和全順式取代的環丙烷結構。該天然產物具有對Phelipanche ramosa類植物種子潛在的催生髮芽活性。

最近，日本京都大學的Chihiro Tsukano博士等人報道了Avenaol的全合成工作。他們以亞烴基環丙烷作為中間體構建全順式取代的環丙烷，並通過Rh催化的分子內聯烯的環丙烷化、Ir催化的雙鍵立體選擇性異構化等關鍵步驟實現分子重要結構的設計。該工作有效避免了合成過程中發生環丙烷開環及籠狀結構的形成。相關工作發表在Nature Communications上。

圖1. 具有全順式取代環丙烷結構的天然產物。圖片來源：Nat. Commun.

作者首先對Avenaol進行了逆合成分析研究，作者分析Avenaol可以通過中間體2的雙羥基化反應並引入D環實現。C環內酯可以通過中間體3中二醇的非對映選擇性轉化實現，中間體3可以通過全順式環丙烷中間體4引入羥甲基來合成。中間體4可以首先通過亞烴基環丙烷中間體5發生雙鍵異構化，而5可以通過聯烯中間體6的分子內環丙烷化反應來實現，而6可以從相應的醛7出發進行合成。

圖2. 逆合成分析。圖片來源：Nat. Commun.

作者先合成了順式全取代環丙烷中間體4。醛7與THP保護的炔丙醇在BnMe3NOH的作用下發生加成反應，接著進行甲基化和酸解消除THP保護基高收率地得到中間體8。中間體8隨後進行鋁氫化反應，產生的中間體在碘的作用下得到9，9接著依序進行羥基TIPS保護基修飾、硼氫化和氧化三步反應得到羧酸衍生物10a。10a接著通過製備相應的β-羰基腈中間體，再進行重氮轉化得到環丙烷化反應的前體α-重氮-β-羰基腈中間體6a。9也可以進行相應的羥基苄基保護基修飾，後續反應過程相似。

作者對中間體6的環丙烷化反應進行了條件的探索，詳細條件可參考圖4，R1為氰基、R2為TIPS或苄基保護基時，反應使用Rh2(OAc)4作為催化劑能以優秀的產率得到環化中間體11（圖4）。中間體11隨後進行還原和羥基保護兩步反應得到中間體12，兩步產率分別為95%和97%。中間體12首先通過DIBAL-H和NaBH4兩次還原為醇以兩步76%的總收率得到中間體13。作者隨後集中研究順式全取代環丙烷的構建，首先嘗試中間體12在Pd/C催化劑的作用下進行氫化還原，然而僅得到以反式構型為主的產物，這一結果可能是由於氰基的位阻效應引起的。作者隨後將目光轉移到烯烴的異構化策略，為了選擇最優的導向基團，通過對氰基的逐步還原製備相應的醇13、甲基化中間體14和烯丙醇5，並在Ir催化劑作用下對烯烴異構化反應的條件進行篩選，最終確定最佳的條件是R1為甲基，R2為氫，以68%的產率和10/1的非對映選擇性得到全順式的產物4。

圖3. 全順式取代環丙烷中間體4的合成。圖片來源：Nat. Commun.

圖4. 環丙烷化反應的條件篩選。圖片來源：Nat. Commun.

圖5. 全順式取代環丙烷化反應的條件篩選。圖片來源：Nat. Commun.

作者還對不同底物發生烯烴異構化的選擇性進行了機理解釋，從而說明了不同導向基團對產物的選擇性影響很大。

圖6. Ir催化烯烴異構化的立體化學。圖片來源：Nat. Commun.

順利得到中間體4以後，作者隨後進行C環和D環的構建。首先4通過與甲醛反應在醛的α位引入亞甲基得到不飽和醛中間體，接著進行醛的還原和雙鍵的硼氫化反應得到二醇中間體3。作者隨後嘗試了一系列條件來實現對兩個羥甲基的選擇性轉化，最終對甲苯磺酸脫穎而出，反應中除了目標產物還生成另外一個羥基進行PMB取代基修飾的產物，而在體系中加入苯硫酚可以消除副產物，並順利以88%的高收率得到中間體18，體系中沒有檢測到開環副產物，作者認為環丙基甲基陽離子的π軌道與環丙烷的類sp2軌道形成很好的相互作用。作者隨後探討了四氫吡喃環的C-H鍵氧化反應，通過一系列的條件篩選，最終使用TFDO得到最好的結果，以96%的分離產率得到中間體22。22接著進行羥基的Ms保護基修飾和氰基取代兩步反應將羥基轉化為氰基，隨後DIBAL-H將羰基還原為醇，接著發生氰基和苯甲醯基的水解，最終順利得到環化的內酯中間體25，25在酸性條件下消除一分子水得到相應的烯烴中間體2。2進行選擇性的雙羥基化反應並使用TES保護基選擇性保護C3位的羥基得到中間體26，再依序進行甲醯化、親核取代以及氧化反應三步得到中間體28和C2 -epi-28，它們再進行氫氟酸吡啶鹽消除TES保護基順利得到最終產物1（Avenaol）和C2 -epi-1。其結構通過X射線單晶衍射表徵得到證實。

圖7. Avenaol的全合成。圖片來源：Nat. Commun.

圖8. 四氫吡喃環的C-H鍵氧化。圖片來源：Nat. Commun.

——總結——

Chihiro Tsukano研究團隊報道了Avenaol的天然產物全合成，其關鍵步驟是以亞烴基環丙烷作為中間體通過烯烴的選擇性異構化構建全順式取代的環丙烷，由此避免了環丙烷的開環與籠狀結構的形成。四氫吡喃環的C-H鍵氧化也是合成中非常重要的一步。該工作對相關結構天然產物的合成具有重要的借鑒意義。

Total synthesis of avenaol

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