生物啟發和生物相容的鄰位硫亞胺基苯酚的合成

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酶催化的C–S鍵形成是生物系統中常見的過程。例如，非血紅素鐵酶EgtB催化γ-谷醯基半胱氨酸和N-α-三甲基組氨酸的亞磺醯化反應中發生硫原子和氧原子的轉移。最近，在酶催化反應的啟發下，結合課題組前期在多功能官能團氧乙醯胺（-ONHAc）作為導向基團的研究工作，南京大學的趙勁教授課題組報道了在生物相容的條件下，經過分子內重排構建鄰位硫亞胺基苯酚化合物的方法。相關工作發表在Nature Communications上。

圖1. 鄰位硫亞胺基苯酚的合成策略

鄰位官能團化的苯酚化合物在藥物和材料中具有重要的應用，發展鄰位官能團化苯酚的合成方法一直是有機化學領域的研究熱點。目前，大部分合成方法用來構建苯酚鄰位的C–C鍵，然而在許多藥物或者生物活性分子中往往含有C–X（X=S, N, O）鍵，因此，構建鄰位雜原子取代的苯酚化合物具有非常重要的意義。作者以N-酚氧乙醯胺（-ONHAc）作為底物，對硫化試劑、添加劑和溶劑等條件進行篩選，得到的最優條件為：以N-(硫代)鄰苯二甲醯亞胺作為硫化試劑、甲醇作為溶劑，室溫條件下在空氣中反應3小時。在最優的反應條件下，作者首先對N-酚氧乙醯胺進行了底物拓展（圖2），無論是給電子的甲基﹑叔丁基，還是吸電子的氟﹑氯﹑溴﹑酯基取代的底物均可以得到良好至優秀的產率。將底物中的乙醯基換為三甲基乙醯基或者苯甲醯基時該反應仍然可以順利進行。隨後，他們對N-(硫代)鄰苯二甲醯亞胺底物進行拓展。無論是芳香族還是脂肪族的硫化試劑都可以得到中等至良好的產率（圖3）。

圖2.N-酚氧醯胺的底物拓展

圖3.N-(硫代)鄰苯二甲醯亞胺的底物拓展

由於該方法在室溫下便可以進行，作者對該方法在生物學方面的應用進行了研究（圖4）。首先，在空氣中以含有5% DMSO、pH=7.4的磷酸鹽緩衝溶液（PBS buffer）作為溶劑時，該反應可以順利進行。無論在反應中加入等當量的氨基酸或者蛋白質，還是加入細胞裂解液，對該反應基本沒有影響，表現出優異的生物兼容性。此外，作者還設計合成了非熒光的香豆素底物1p，1p與2a在該水相條件下反應時發生熒光turn on的過程，得到熒光產物3pa，該方法在小分子熒游標記方面具有潛在的應用。

圖4. 方法學應用於水相體系

磷脂是構成細胞膜的主要成分，在藥物傳遞﹑構建微反應器和研究蛋白-膜的相互作用中具有重要的應用。發展從頭開始合成磷脂的方法並自組裝成膜具有重要的意義。作者進一步設計合成了非熒光的1-十六醯-SN-丙三醇-磷酸膽鹼的類似物1q，以1q作為底物通過C–S鍵的偶聯反應實現了原位形成熒光的磷脂，並得到自組裝熒光的磷脂膜（圖5）。

圖5. 該方法學應用於熒光磷脂膜的原位形成

總結

趙勁教授課題組發展了一種生物相容的合成鄰位硫亞胺基苯酚的方法，該反應以N-酚氧乙醯胺作為底物，N-酚氧乙醯胺不僅可以用作導向基團，而且O–N鍵可以作為內源氧化劑，乙醯胺部分作為形成硫亞胺的胺源參與反應。該方法在空氣中室溫條件下能夠快速構建C–S鍵和S=N雙鍵，不需要使用過渡金屬催化劑，並具有良好的生物相容性。最後，作者發展了在水相中可能用於小分子熒游標記的香豆素衍生的熒光探針，並且原位形成藍色熒光的磷脂，並自組裝為熒光磷脂膜。文章的第一作者是南京大學的博士研究生熊峰。

該論文作者為：Feng Xiong, Liang Lu, Tian-Yu Sun, Qian Wu, Dingyuan Yan, Ying Chen, Xinhao Zhang, Wei Wei, Yi Lu,Wei-Yin Sun, Jie Jack Li and Jing Zhao

A bioinspired and biocompatible ortho-sul?liminyl phenol synthesis

Nat. Commun.,2017, DOI: 10.1038/ncomms15912

http://www.x-mol.com/university/faculty/11607

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