這個連獲邵逸夫獎和諾貝爾獎的研究，從果蠅身上學到了啥？

知識 10-03

編者按：

2017年諾貝爾生理學與醫學獎，授予傑弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash），與邁克爾·楊（Michael W. Young），以表彰他們發現了晝夜節律的分子機制。

在漫長的演化歷程中，地球上絕大部分真核生物，甚至一部分原核生物都具備了生物鐘這種作息節律的調節機制。4年前，三位科學家就憑此發現獲得了當年的邵逸夫生命科學與醫學獎。讓我們來回顧一下，在2013年邵逸夫獎的頒獎典禮上，三位科學家是如何評價這項意義重大的研究發現的。

在生物學研究中，果蠅是重要的模式生物。

經過長期演化，地球上的絕大多數真核生物以及一部分原核生物都具有生物鐘（Biological Clock），這種內源性的調節系統能夠幫助生物適應環境因子的晝夜節律性變化。

1971年，羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）和西莫爾·本澤爾（Seymour Benzer）發現 Period基因（per）的不同突變能夠導致果蠅晝夜節律的周期變短、變長或使晝夜節律完全消失。然而，儘管這個生物鐘基因被發現，調節果蠅晝夜節律的具體機制仍是個謎。

1984年，洛克菲勒大學邁克爾·楊以及布蘭戴斯大學的傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊團隊先後獨立地成功克隆了per基因。自此，科學家們開始逐步揭開晝夜節律的神秘面紗。霍爾和羅斯巴殊的團隊隨後發現per基因的表達產物是一種轉錄抑制因子，通過抑制自身的表達而產生周期約24小時的表達節律。而楊的實驗室則對7000多個果蠅突變株進行分析，在1994年發現了另一個核心生物鐘基因Timeless（tim）。這個基因的表達產物TIM蛋白，與PER蛋白之間有著重要的相互作用。後來，霍爾、羅斯巴殊與楊進行合作，獲得了更多關於生物鐘分子調節機制的關鍵信息。

據霍爾回憶，那時霍爾實驗室里的一名女研究員希望向楊借用TIM蛋白的抗體，結果楊第二天就將抗體送到了霍爾的實驗室。在收到抗體時，女研究員非常驚訝：「啊？這才第二天啊，這是怎麼回事？」霍爾回答：「更好的時代已經來了。」霍爾指出，邁克爾·楊用行動表明，科學家們獨佔研究材料、為了競爭而保密的愚昧時代已經過去。

經過不懈努力，三位科學家揭示了果蠅生物鐘關鍵組分的運作機制：在轉錄因子激活下，per與tim基因不斷表達。而隨著它們的表達產物PER和TIM蛋白的增多，這兩種蛋白結合成異二聚體，在夜間進入細胞核，抑制轉錄因子轉錄活性，從而抑制per與tim自身的轉錄。而隨著PER和TIM的降解，轉錄因子的激活功能在黎明時得以恢復，激活per和tim進入新的表達周期。

雖然生物鐘的分子調節網路遠比上述部分複雜，不同生物中發揮作用的生物鐘蛋白也不盡相同，但這種反饋環路模式在真核生物中是高度保守的。從真菌到昆蟲、到哺乳動物，生物鐘的運作機制本質上都是相似的。因此，傑弗理·霍爾、邁克爾·羅斯巴殊和邁克爾·楊的開拓性研究有著不可磨滅的重要作用。得益於這三位科學家的發現，在近25年來，科學家已經對動物的晝夜節律機制有了較為完善的理解。

在2013年邵逸夫獎的頒獎典禮上，傑弗理·霍爾在發表得獎感受時不但向共同獲獎的羅斯巴殊和楊表示了謝意，還特別向多年來作為他們研究對象的果蠅致敬——「如果沒有它們，我們的研究就難以進行，更別說要取得這樣的成果了。」羅斯巴殊則表示，他的貢獻也是實驗室的貢獻，如果沒有實驗室其他研究人員的不懈努力，就不可能完成這些科學發現。

傑弗理·霍爾

傑弗理·霍爾在華盛頓的城郊長大，在大學時師從一位果蠅遺傳學家，由此開始了研究生物學的道路。霍爾在1971年獲得西雅圖華盛頓大學的博士學位，隨後進入加州理工學院進行博士後工作，用遺傳學手段研究果蠅的行為和神經生物學。

1974年春天，霍爾前往布蘭戴斯大學任職。在那裡，他發現果蠅的求偶行為可能與晝夜節律有關。後來，他與另一位獲獎者、同在布蘭戴斯大學的邁克爾·羅斯巴殊進行合作，成功克隆出果蠅的生物鐘基因per，並闡述了「核心」生物鐘的運作機制。

在布蘭戴斯大學工作時，霍爾教授過一門歷史課程——美國內戰時期，葛底斯堡戰役的歷史。原來自從1983年霍爾一家到葛底斯堡旅行後，霍爾就對葛底斯堡戰役的歷史產生了濃厚興趣：他查閱文獻、修讀課程，並收藏相關文物。最終，霍爾對葛底斯堡戰役的認識已經足以在大學開設課程，因此他編撰了一本歷史書並開始教這段歷史。

現在，霍爾已經退休。雖然仍對科學研究戀戀不捨，但霍爾表示他還有許多其他興趣：他喜歡音樂、電影、體育運動，也喜歡他家的小狗們。這位鬚髮花白的老人，在取得輝煌的科研成就後，過上了平凡而快樂的晚年生活。

邁克爾·羅斯巴殊

羅斯巴殊在馬薩諸塞州的牛頓市長大。他父親42歲就因心臟病發去世，這對羅斯巴殊和弟弟的影響很大。17歲時，羅斯巴殊考入加州理工學院。他本人表示，選擇加州理工的原因不只是由於這所學院聲名在外，也因為它足夠遠——加州理工學院離羅斯巴殊的家有近5000千米的距離。羅斯巴殊說，他意識到在一個遠離家鄉的好地方開始新生活是很重要的。

羅斯巴殊的科研生涯開始時，美國的科學界正處於人才輩出、熱忱滿溢的黃金時期。攻讀博士期間，羅斯巴殊師從謝爾頓·佩曼（筆者忍不住就想到謝爾頓·佩妮……），這位才華洋溢的科學怪傑令羅斯巴殊尊敬不已。

1974年秋天，在霍爾入職布蘭戴斯大學後6個月後，羅斯巴殊也來到了布蘭戴斯大學。羅斯巴殊和霍爾有著相同的體育愛好與政治興趣，很快就成為了一對好朋友。但由於一開始兩人的研究方向並不一致，他們直到1982年才開始科研上的合作，這段合作隨後取得了偉大的成果。

同年，羅斯巴殊的愛情也開花結果——他與研究生納賈·艾波維奇開始談戀愛，最終結為夫妻。他有兩個女兒，一家四口都喜歡運動。羅斯巴蜀在大學時是橄欖球隊的成員，工作後也把對運動的興趣傳達給學生，經常遊說學生們在讀書之餘參加學校的運動隊。這位「能文能武」的教授在學校一直深受學生歡迎。

邁克爾·楊

一樣叫邁克爾，一樣研究果蠅，一樣有一名科學家妻子，也一樣有兩個可愛的女兒，邁克爾·楊的人生也和羅斯巴殊一樣精彩。楊出生在1949年，雖然家裡沒有人從事科學工作，楊的父母卻從小培養他對科學的興趣。楊年少時對生物、化學和機械很感興趣。他曾經用化學試劑弄壞了家裡地板，也試過用除草機馬達和舊單車零件做出一輛卡丁車。但也許生物學才是楊的摯愛，他經常在野外收集蜥蜴和蛇等動物，也為後院里只在晚上開花的植物感到著迷——這也許為他研究晝夜節律埋下伏筆。

1971年，楊從德州大學畢業，開始了對果蠅染色體重排的研究。他在大學時認識了本科生勞雷爾·埃克哈特（Laurel Eckhardt）並與她墜入愛河。隨後楊在斯坦福大學進行博士後工作，埃克哈特也隨他去了那裡讀博。

1978年楊在洛克菲勒大學建立了自己的實驗室。1984年，在克隆per基因的最後階段，楊和他的同事住進了實驗室，不舍晝夜地觀察果蠅的活動。實驗結果最終證明楊成功克隆了這個重要的生物鐘基因，也開啟了楊在晝夜節律領域長達30年的研究歷程。

霍爾和羅斯巴殊都對運動情有獨鍾，而楊則是科學界的文藝青年。楊在大學時是個吉他手，也曾擔任過樂隊主唱。他的兩個女兒一位在醫學院學習，另一位則在攻讀社會學博士。一有空，楊就會湊齊一家四口到戶外去親近大自然。

出品：科普中國果殼網

作者：Calo

編輯：水白羊

信息來源：邵逸夫基金會

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