2017若貝爾獎成果科普：每個器官里，都有生物鐘！

不管是誰，只要曾以500節（約272m/s）速度向東或向西飛上幾小時，就會親身經歷體內生物鐘與身體感知時間不符的感覺。調整時差有時需要一個星期——取決於大腦深部的主生物鐘是否需要根據外部天黑的時間，協調身體或大腦想要睡覺的時間。然而，在過去幾年中，科學家相當驚訝地發現，身體除了需要大腦中的主生物鐘外，還需要存在於肝臟、胰臟等器官和脂肪組織中的局部生物鐘。如果任何一個外周生物鐘和主生物鐘不同步，就有可能導致肥胖、糖尿病、抑鬱症和其他複雜疾病。

24小時生物鐘

我們（本文作者基思·C·蘇馬與弗雷德·W·圖雷克）一直致力於研究這些外周生物鐘的運行細節，以及到底有哪些基因在調控其活性。1984年，科學家在果蠅中分離並克隆到了第一個生物鐘基因。1997年，圖雷克所在的研究小組發現了另一個（同時也是第一個哺乳動物的）生物鐘基因。根據目前的匯總，全世界的研究者已經發現了數十個與生物鐘有關的基因，有趣的是，其中有不少基因的命名都用了「Clock」（意為生物鐘）、「Per」（Period的簡寫，意為周期）和「Tim」（timeless的簡寫，意為不受時間影響）等字眼。

我們實驗室主要以小鼠為研究對象。不過，從細菌到果蠅，再到人類，科學家已在大量物種中發現了生物鐘基因。其中不少基因在很多物種中非常類似，這意味著生物鐘基因在進化歷程中，對物種生存起到了至關重要的作用。

如今，研究者已經闡明了生物鐘在代謝失調過程中扮演的角色。這是生物鐘領域迄今為止最重大的進展。所謂代謝，是指機體將食物轉化為能量加以利用，或是轉變為脂肪儲存起來以備後用的一系列過程（在這一領域，人們有過很多驚人的發現，比如就對體重的影響而言，何時用餐與攝入何種食物可能同等重要）。當然，單用晝夜節律理論並不能對複雜疾病的所有方面都加以解釋，不過如果我們忽視了多個身體內的生物鐘，就會處於危險之中。關於生物鐘的知識在快速積累，這將改變未來診斷和治療疾病的方式，同時也會讓人們更好地維繫自己的健康。

大腦中的主生物鐘

無論是複雜生物還是簡單生物，所有地球上的生命都受晝夜節律的控制，以適應24小時的晝夜周期。甚至最早出現在地球上的生命藍藻（單細胞的藍綠色藻類，廣泛分布於不同的棲息地中）也有生物鐘存在的跡象。藍藻通過光合作用從陽光中獲取能量，並利用二氧化碳和水生產有機分子和氧氣。

在內部生物鐘的作用下，藍藻在日出之前即可提前動員光合系統。這一特性令其能在日光一出現的時候就可以攝取能量，比那些純粹依靠光線啟動光合系統的生物先走一步。與之類似，日落之後，藍藻的光合系統亦會遵循生物鐘的指令而關閉。這避免了夜間無用的能量等資源被無謂浪費。節約下來的能量和資源可轉而用於更適合在夜間進行的工作，比如DNA的複製和修復，DNA可能在白天因陽光中的電離輻射而受損。

有些菌株的生物鐘基因發生了突變，這些細菌的節律周期（又叫周期長度）因此由常見的24小時變成了20或22個小時，甚至30小時。1998年，美國范德比爾特大學的卡爾·約翰遜（Carl Johnson）和同事發現，在自然條件下，符合環境光周期的藍藻比周期異常的同類更有優勢。比如在24小時的晝夜周期中，正常的藍藻較22小時周期的同類生長得更快，分裂也更成功。不過當研究人員將晝夜周期人工調節至22小時後，情況就完全顛倒過來，突變組藍藻變得更具優勢。這些實驗第一次清楚地顯示，內部的代謝節律與環境周期相匹配會增強物種的適應性。

儘管調控人類生物鐘的基因與藍藻並不相同，但我們的晝夜節律與這些藍藻卻有很多相似之處。這表明二者的生物鐘是為了滿足同樣的生理需求與功能，各自獨立進化而來的。

外周生物鐘

起初，研究者假設，機體內只有一個生物鐘扮演著節拍器的角色，可以調節無數生理過程。在1970年代，科學家找到了這個假想中的生物鐘，發現它位於大腦的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus），即視神經交叉點的上方。然而大約15年前，研究者在其他器官、組織和單個細胞中，發現了次要生物鐘調控的跡象。研究人員開始發現，有證據表明，活躍在大腦中的生物鐘基因在肝臟、腎臟、胰腺、心臟等組織的細胞中也會周期性地表達和關閉。我們現在知道，這些細胞生物鐘在多個組織中調控著3%~10%的基因的活性——某些時候，這一比例可能達到50%。

幾乎與此同時，許多科學家開始研究晝夜節律與衰老的關係。圖雷克曾要求埃米·伊斯頓（Amy Easton，當時是美國西北大學的研究生）在生物鐘基因發生突變的小鼠身上進行一系列實驗。在檢測老齡小鼠的日常奔跑行為時，伊斯頓發現生物鐘基因發生突變的小鼠更易發胖，爬上籠子中的轉輪也更加困難。這一發現提醒我們將一些研究的重點放在代謝與晝夜節律上。經過一系列實驗，我們的研究結果最終發表在2005年的《科學》雜誌上。這項研究表明，生物鐘基因的突變與肥胖及代謝綜合征（代謝綜合征指一系列生理異常，會增加攜帶者的心臟病和糖尿病風險）的發生有關。一個人出現以下癥狀中的三種，即可診斷為代謝綜合征：大量脂肪堆積在腹部，而非臀部；血液中甘油三酯的水平高；血液中的高密度脂蛋白（亦稱好膽固醇）含量很低；血壓較高；血糖水平較高（說明機體的血糖控制出現了問題）。

這項研究讓科學家更加關注晝夜節律對代謝的影響。之前對倒班工人（他們的生物鐘與正常晝夜節律長期不吻合）的研究表明，他們患上代謝、心血管及胃腸道疾病的風險比一般人高。不過，這些倒班工人普遍存在一些不健康的習慣，比如睡眠不足、飲食不良及缺乏鍛煉等。因此，二者到底何為因，何為果，令人難以分辨。在基因突變小鼠中進行的研究為我們提供了生物鐘與代謝健康的遺傳學證據，這有助於推動晝夜節律研究進入到更加精確的分子層面，繼而得到更確定的結論。

生物鐘與代謝

生物鐘與代謝

在研究者認識到晝夜節律有助於調節代謝之後，他們很快開始研究位於肝臟的外周生物鐘。肝臟在代謝調節中扮演了關鍵角色。2008年，哈佛大學醫學院的卡特婭·拉米亞(Katja Lamia)、凱-弗洛里安·斯托奇（Kai-Florian Storch）及查爾斯·韋茨（Charles Weitz）用小鼠開展了研究。在這些小鼠（與人類不同，小鼠晝伏夜出，但其醒睡周期仍然受生物鐘調控）的肝臟細胞中，一個非常關鍵的生物鐘基因被敲除了，本質上，這些小鼠的肝臟生物鐘已不復存在，但機體其他部位的生物鐘依舊正常。研究者發現，小鼠在白天睡眠時（這期間小鼠也不怎麼吃東西），會經歷更長的低血糖期。低血糖相當危險，因為如果大腦沒有足夠的葡萄糖滿足能量供應的話，會在幾分鐘內停止運轉。

進一步實驗表明，低血糖的發生是由於肝臟在生產並向血液分泌葡萄糖時，發揮調控功能的生物鐘缺位所致。所以，肝臟生物鐘在維持正常血糖方面發揮了重要作用，可以讓肝臟穩定持續地為大腦和機體其他器官提供充足的能量。

當然，機體也需要相反的調控系統，在進食後限制過多的血糖。在這一系統中，胰島素是最主要的激素，這種物質由胰腺處的胰島β細胞產生。當人用餐後，葡萄糖進入血液，引起胰島素的分泌。胰島素就如同控制血糖的「剎車」一樣，可以促使多餘的葡萄糖從血液中轉出，並儲存在肌肉、肝臟和其他組織中。

西北大學的比利·馬奇瓦（Billie Marcheva）與約瑟夫·T· 巴斯（Joseph T. Bass，和圖雷克一樣是西北大學節律與代謝研究組的最早期成員）展開了一系列後續研究，希望探明胰腺生物鐘發揮的作用。他們發現，胰腺生物鐘對維持正常血糖水平至關重要，破壞這一生物鐘會嚴重損害胰腺功能，並導致糖尿病。糖尿病也可以視作代謝失調的一種，得了糖尿病，意味著機體幾乎無法正常分泌胰島素，亦或對其不再敏感，以至於太多的葡萄糖停留在細胞外，導致血糖水平超標。

一開始，馬奇瓦與巴斯從生物鐘基因發生突變的小鼠身上取出胰腺組織，發現即使有葡萄糖的刺激，胰腺分泌出的胰島素也會大幅減少。接下來，他們製備了一種只有胰腺中的生物鐘基因被敲除的小鼠。這種小鼠在很年輕的時候就患上了糖尿病，而且胰島素分泌量也大幅度下降。

這些例子展示了不同組織中生物鐘功能的一個關鍵之處：它們扮演的角色可能迥然不同。例如，肝臟和胰腺中的生物鐘甚至調控著完全相反的生理過程。然而，當這些組織中的生物鐘被整合為一個功能性系統之後，它們又可以精確同步，以維持機體的穩態。這使得機體在面對外部多種環境時，內部的重要分子能夠保持相對穩定的水平。進一步說，大腦中的主生物鐘就如同管弦樂隊的總指揮。在它的作用下，眾多外周生物鐘就像樂手，彼此之間琴瑟和鳴，之於環境亦應對有序，最終使得整個系統完美運行。

生物鐘的多種功能

研究者的另一個重要發現是，一些組織中的生物鐘可以對多個生理過程施加影響。的確，每個生物鐘都能調控多個生理過程。例如，肝臟生物鐘負責調控葡萄糖產生與代謝的整個基因網路。此外，在2011年，賓夕法尼亞大學的研究者米奇·拉薩爾（Mitch Lazar）和同事發現，肝臟生物鐘還決定著脂肪在肝臟細胞中的蓄積數量。

在這項研究中，拉薩爾與合作者選擇了一個名為Rev-erbα的生物鐘基因作為研究對象。該基因就像是組蛋白去乙醯化酶3（HDAC3）的觸發器，這種酶可以使DNA鏈纏繞得更加緊緻，讓細胞無法讀取其中的遺傳信息，因而無法啟動相應的生物學過程。

拉薩爾的研究團隊利用遺傳學技術，通過阻斷Rev-erbα生物鐘基因，實現了抑制HDAC3活性的目的，並最終誘發小鼠患上肝性脂肪變性（也就是脂肪肝）。原因是HDAC3的一個功能是關閉控制夜間脂肪合成的基因（小鼠在活動狀態下，需要利用儲備脂肪供能）。生物鐘基因的缺失會導致HDAC3酶分子數量減少，繼而肝臟中的脂肪合成基因一直處於開啟狀態。後者的過度活躍會導致脂肪在肝臟細胞中的異常積累和沉積，這會破壞肝臟的功能，而且常常會導致肥胖和糖尿病。

生物鐘基因對脂肪組織中的多個代謝過程亦可施加影響。其實，脂肪組織不僅僅是儲能倉庫，它還可以分泌瘦素至血液中，並影響機體其他器官的活動，因此也可被認為是內分泌器官。曾在賓夕法尼亞大學工作的喬治斯·帕薩克斯（Georgios Paschos）、加勒特·菲茨傑拉德（Garret FitzGerald）和同事最近構建了一種基因工程小鼠，小鼠脂肪細胞中的生物鐘基因被完全敲除。他們發現，這種小鼠患上了肥胖症，而且進食模式也發生改變，由夜間進食改為日間進食。因此，脂肪分子在「錯誤」的時間裡在體內循環，破壞了大腦調控節律和進食習慣的能力。研究者發現，飲食行為的變化似乎特異地出現在脂肪細胞生物鐘基因缺失的小鼠中，因為缺失肝臟和胰腺生物鐘的小鼠依舊保留有正常的飲食節律。

脂肪細胞生物鐘缺失的小鼠進食習慣發生改變，並導致體重增加，這一現象與此前的研究相符。之前的研究表明，進食時間對機體存儲和利用能量的效率有很大影響。事實上，在2009年，我們小組的一位研究生迪安娜·阿布勒（Deanna Arble）就發現，在兩組小鼠的總體熱量攝入及活動量基本相同的情況下，在錯誤的時間（白天）進食高脂食物的小鼠，明顯要比在夜間進食的小鼠重一些。

最近，美國索爾克研究所（Salk Institute for Biological Studies）的科學家薩齊達南達·潘達（Satchidananda Panda）及同事在上述發現的基礎上又前進了一步。他們在夜間（即小鼠的正常進食時間）劃定了一個8小時的時間窗，僅在這期間提供高脂飲食。研究發現，這樣的進食安排可以在不降低攝入熱量的情況下，預防肥胖和代謝失調，除此之外，這些小鼠的代謝健康狀況與低脂飲食組幾乎沒什麼兩樣。這一益處可能是肝臟和其他組織的代謝節律更加協調的結果。

有趣的是，在小鼠身上進行的這些實驗與患有夜間進食綜合征的病人也有幾分關聯。患上這種病症的人會在夜間攝入過多熱量，以至於患上肥胖和/或代謝綜合征。或許，這一疾病部分是因為機體在調控飢餓的節律方面存在缺陷。這種不協調使得患者更易增重，其代謝過程亦會出現紊亂。

最近，西班牙穆爾西亞大學的瑪爾塔·加爾萊（Marta Garaule）與哈佛大學的弗蘭克·舍爾（Frank Scheer）領導的一項針對節食者的研究表明，午餐時間與減肥能否成功存在關聯。他們發現，在節食減肥時，較早吃午飯的人更容易降低體重。為了驗證進食時間對肥胖、糖尿病及相關疾病的影響，應當進行更多的臨床研究方才有說服力，不過這些發現提出了一種可能性：調整進食時間，在未來或許能成為一種全新的、無須服藥的、對標準療法有助益的補充治療手段。

節律醫學

大腦生物鐘

其他一些以人類為對象的研究表明，對人的晝夜節律進行更細緻的研究，能讓我們更加深入地理解代謝失調，催生更好的治療方法。例如，慕尼黑大學的蒂爾·羅恩內伯格（Till Roenneberg）及其同事對世界範圍內數千人的睡眠狀況進行了研究，描述了一種常見的慢性節律紊亂，並將其命名為「社交時差」（social jet lag）。這一時差是指人們在工作日（或上學）和周末的睡眠周期之間的時差。通過測量社交時差，可為評估生物鐘的周期性紊亂提供一種定量方法。如果在工作日，一個人是早晨6點起床，在休息日會拖到9~10點才爬起來，那麼這就相當於他每周兩次穿越3~4個時區。研究者還發現，社交時差的長短與體重指數（BMI）存在正相關關係，亦即晝夜節律紊亂會助推體重增加。

除了深入挖掘生物鐘基因與代謝失調之間的關係，研究者最近還在探索晝夜節律與其他疾病的關係上取得了令人興奮的成果。科學家已發現，晝夜節律紊亂與心臟病、胃病、多種癌症、神經疾病、神經退行性病變以及精神疾病存在關聯。另外，多項小規模研究表明，在某些時候，在已有抑鬱傾向的人群中，睡眠周期的紊亂很有可能是嚴重抑鬱的病因而非僅是癥狀。與此類似的是，研究者過去5年在小鼠和倉鼠身上進行的實驗顯示，一些類似長期時差紊亂的病症會削弱動物的學習和記憶能力，並破壞大腦特定區域的神經結構。

如果我們對機體生物鐘的角色有了更深的理解，有可能讓醫學發生一場徹底的革命。如果把如何讓生物鐘發揮最佳功能（比如在24小時的節律中，什麼時候開始或結束合成葡萄糖效果最好）的相關知識納入醫學領域，我們就能拓展出一個新領域，我們稱之為節律醫學（circadian medicine）。我們相信，如果能將晝夜節律和醒睡周期的相關信息與對疾病的診斷和治療更有效地整合在一起，那麼醫生將能更好地改善健康、預防疾病，將患者所需的療法療效最大化。

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