重磅級文章解讀近年來晝夜節律鍾突破性研究進展
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北京時間10月2日下午17：30，2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，來自緬因大學的研究者Jeffrey C. Hall， 布蘭迪斯大學的研究者Michael Rosbash和洛克菲勒大學的研究者Michael W. Young因發現控制晝夜節律的分子機制而獲得此獎。
近年來，在晝夜節律鍾（生物鐘）研究領域，科學家們取得了眾多突破性的成果，本文中，小編就對相關研究進行整理，分享給各位！
【1】Science：重磅！機體生物鐘能夠同微生物組相互作用來促進機體變胖
DOI：10.1126/science.aan0677
日前，一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中，來自德州大學西南醫學中心(UT Southwestern Medical Center)的研究人員通過研究闡明了腸道菌群如何同機體生物鐘相互作用來促進機體脂肪的堆積。在對小鼠的研究中，研究人員表示，相關研究或有望幫助開發抵禦肥胖的新型療法；研究者發現，腸道微生物組（腸道菌群）能夠通過侵入腸道內壁細胞中改變這些細胞的生物鐘功能來調節機體對脂肪的攝入和儲存。
研究者Lora Hooper說道，相關研究揭示了一種新型機制，即腸道微生物菌群能夠調節機體組分，並且能夠建立生物鐘轉錄因子NFIL3作為微生物菌群、生物鐘和宿主機體代謝之間的必要分子關聯。人類的腸道中聚集著億萬個細菌，這些細菌菌群能夠幫助機體消化食物、保護機體免於感染以及產生特殊的維生素；大量研究證據表明，腸道中的特定細菌能夠促進機體體重增加，尤其是當我們攝入高脂肪、高糖分的西方模式飲食時。
腸道微生物組被認為是一種環境因素，其能夠影響哺乳動物機體中能量的獲取以及機體脂肪的積累，目前研究人員並不清楚控制機體微生物組和機體組分之間的關聯，研究者Hooper長期培養著機體缺失微生物組的無菌小鼠品種，對這些小鼠進行研究或許就是一個新的研究出路。她表示，缺失微生物組的小鼠往往能夠攝入更多高脂肪的西方模式的飲食。
【2】兩篇Cell證實低熱量飲食通過生物鐘重編程阻止衰老
doi：10.1016/j.cell.2017.07.042
doi：10.1016/j.cell.2017.07.035
研究衰老如何影響生物鐘控制代謝通路的科學家們發現低熱量飲食（low-calorie diet， 也譯作低卡路里飲食）有助讓這些能量調節過程運轉，並且有助讓身體更加年輕。
在一項新的研究中，美國加州大學爾灣分校表觀遺傳學與代謝中心主任Paolo Sassone-Corsi和同事們揭示出作為生理衰老（physiological aging）的結果，生物鐘（或者說晝夜節律）如何發生變化。這種生物鐘控制的直接與這種衰老過程相關聯的通路是建立在細胞內高效的能量代謝的基礎上的。相關研究結果發表在2017年8月10日的Cell期刊上，論文標題為「Circadian Reprogramming in the Liver Identifies Metabolic Pathways of Aging」。
Sassone-Corsi團隊獲得相同的一組小鼠在6個月大和18個月大時的肝臟組織樣品，隨後開展測試。細胞內的能量代謝處於精準的生物鐘控制之下。
【3】Immunity 重磅！生物鐘控制淋巴細胞運動及免疫反應強度
DOI：10.1016/j.immuni.2016.12.011
慕尼黑大學（LMU）的研究人員首次發現生物鐘可以控制淋巴細胞運動，因此一天中不同時間點免疫系統對病原體產生的免疫反應強度不同，這可能有助於優化疫苗的使用。
淋巴細胞在身體適應性免疫過程中發揮著重要作用，而適應性免疫對識別和清除細菌及病毒病原體至關重要。淋巴細胞在血液和淋巴系統中循環，並且它們根據生理節律運動，這種節律與日夜交替同步，周期接近24小時。LMU的生理學家Christoph Scheiermann和David Druzd在最新一期《Immunity》上發表研究表明一天中不同時間點的適應性免疫反應的強度不一樣。他們是合作研究中心914的成員，這個中心由德國科學基金會（DFG）資助，致力於分析白細胞在人體內的運動模式。
受歐洲研究委員會啟動研究基金和DFG的資助，Christoph Scheiermann博士開始研究這些細胞如何在身體內循環以監視入侵的病原體及病變的細胞，以及淋巴細胞運動如何調節免疫反應。
【4】Cell：特殊「生物鐘」可促進細胞分裂周期的運行
doi：10.1016/j.cell.2016.02.060
細胞每分裂一次，就會複製一次DNA，隨後將DNA的每一個拷貝分配到兩個子代細胞中，細胞分裂事件往往會被複雜調控，同時也受到細胞周期蛋白的影響，近日，刊登在國際著名雜誌Cell上的一項研究報道中，來自洛克菲勒實驗室的研究人員通過研究使得細胞周期蛋白可以直接對細胞周期調控性的基因表達進行控制，研究者指出，如果細胞周期蛋白可以被完全消除，那麼酵母細胞就不會進行周期性的基因表達，同時也不會完成細胞周期循環。
研究者Sahand Jamal Rahi表示，任何事情都會以一種特定的次序發生來確保其所所得產物是恰如其分的，首先多樣性的細胞結構就必須合理複製，隨後DNA再被複制並且獲得合適的支架，隨後才能支持細胞進行最終的分裂，而這一系列事件都必須在指定的時間內遵循一定的協調性模式。
Rahi還表示，那麼問題就是，在工廠地面的正中間放著一塊「生物鐘」，其可以告訴我們何時開始工作？類似地，細胞周期蛋白調節細胞周期的模式同這種特殊生物鐘一樣，一旦遵循這樣的模式，蛋白質的產生就具有一定獨立性，這就好比工廠里的工人一樣獨立完成自己應該完成的任務。
【5】Science：科學家發現控制生物鐘周期的關鍵元件
doi：10.1126/science.1257277
在開發治療睡眠障礙療法的道路上，研究人員將時差和其它健康問題同生物周期節律相聯繫起來，近日，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究論文中，來自達特茅斯Geisel醫學研究所的研究人員通過研究鑒別出決定生物鐘周期的關鍵決定子。
不管真菌、細菌亦或者是人類，生物鐘都會影響其一生中的方方面面，在生物晝夜節律中從分子水平來講，生物振蕩器的存在以及組成循環的關鍵蛋白扮演著重要作用；由於生物鐘的周期和關鍵蛋白的壽命是互相匹配的，因此很多年以來研究人員推測這些蛋白質的穩定性決定著生物鐘的周期長度。
為何24小時的更替會因生物鐘蛋白而變化，生物鐘蛋白往往會經歷互相協調和進行性地修飾，即磷酸化，這實際上可以修飾蛋白的結構和活性從而引發蛋白降解和更替，從本質上來講，在生物鐘蛋白變得不穩定之前其磷酸化過程非常緩慢。文章中研究人員在已知的有機體模型中進行檢測發現了這種生物鐘周期的關鍵決定子。研究者Jay Dunlap說道，此前我們都認為當生物鐘蛋白被降解時生理周期就會終止，而該周期的長度主要是由生物鐘關鍵蛋白的穩定性而決定的。
【6】Cell：首次發現腸道微生物運動或會影響宿主的晝夜節律
doi：10.1016/j.cell.2016.11.003
甚至是腸道微生物也有著自己的生活規律，就好像時鐘一樣，它們會在部分腸道粘膜組織中開始每天的生活，向左或向右移動幾微米，隨後在回到原來的位置，日前一項刊登於國際雜誌Cell上的研究報告中，來自魏茨曼科學研究學院的研究人員通過對小鼠進行研究發現，腸道微生物定期的運動或許會通過將腸道組織暴露於不同微生物或一些代謝產物中，從而影響宿主的晝夜節律。
研究者Eran Elinav說道，這項研究揭示了原核生物和真核生物，以及哺乳動物有機體和寄生在宿主體內的微生物菌群之間行為的互聯機制，這些群體之間能夠發生相互作用並且被彼此互相影響。此前研究中研究者發現，我們機體的生物鐘能夠同機體微生物菌群的生物鐘協同工作，而且干擾小鼠機體的睡眠模式並且給其多次餵食就能夠誘導小鼠機體腸道微生物菌群的行為改變。
【7】Cell Rep：飲食可影響人類機體的晝夜節律鍾
doi：10.1016/j.celrep.2014.06.015
食物不僅可以為我們機體供應能量，而且其也可以影響我們機體自身內部的生物鐘，而生物鐘可以調節人類行為及生物學許多方面的晝夜節律；近日，刊登在國際雜誌Cell Reports上的一篇研究論文中，來自日本山口大學的研究人員通過研究揭示了如何通過飲食控制來調節我們機體的生物鐘，這或許可以幫助治療人類多種疾病，並且可以揭示胰島素在重置生物鐘過程中發揮的作用。
內部生物鐘或晝夜節律鍾在機體首選睡眠時間、保持頭腦清醒及機體特定的生理學過程中扮演著重要角色，生物鐘可以使得機體的基因在每天的合適時間得到最大化表達，從而使得有機體適應地球的旋轉。研究者Makoto Akashi教授表示，生理學和環境節律之間的慢性失調不僅可以降低個體生理學的表現，而且會驅動人類多種障礙帶來一定風險，比如引發糖尿病、心腦血管疾病及癌症等。
晝夜節律鍾包含兩種途徑，第一種途徑是對光產生反應，該途徑具有明顯的特徵；第二種就是對食物產生反應，這種途徑目前很少被研究，儘管本文中利用小鼠和細胞進行研究，研究人員表示，利用細胞培養，我們發現胰島素或許參與了重置機體晝夜節律鐘的過程；在餵食相關的組織中胰島素介導的時鐘相位調整或許可以在進餐時間和組織功能之間產生同步化，從而促進機體消化和營養物質的吸收，總之胰島素可以幫助胃時鐘同步進餐時間。
【8】Cell：高脂肪飲食通過干擾晝夜節律影響機體代謝
doi：10.1016/j.cell.2013.11.034
近日，加州大學歐文分校科學家們發現高脂肪飲食會影響控制身體內部時鐘的分子機制。身體內部時鐘（生理節奏）的破壞可能導致代謝疾病，如糖尿病，肥胖和高血壓。
好消息是，研究人員現在發現，低脂肪飲食能正常化節奏，將生理節奏回歸到平衡。本研究表明，生物鐘能否重新編程本身取決於飲食的營養含量。加州大學歐文分校Paolo Sassone-Corsi領導了這項研究，相關研究論文發表在Cell雜誌上。
24小時晝夜節律調控幾乎所有生物的基本生理功能。生物鐘是我們身體內在的時間跟蹤系統，能預測環境變化。這些節奏改變可以深刻地影響人類的健康。人體內高達15％的基因受晝夜節律的晝夜模式調控，包括那些參與肝臟代謝的途徑。
【9】Science：哺乳晝夜節律鍾蛋白結構信息被破解
doi：10.1016/j.cell.2011.10.017
哺乳動物的晝夜節律，是由以約24小時為周期的自我調控轉錄反饋機制掌控的。該機制的關鍵組分是一個異二聚化轉錄活化因子，包含兩個bHLH-PAS結構域蛋白亞基：CLOCK和BMAL1。
5月31日Science雜誌在線發表了Nian Huang等的研究論文，以2.3埃米的解析度解析了包含小鼠CLOCK：BMAL1 bHLH-PAS結構域的蛋白晶體複合物的結構生物學信息。
該研究表明，在CLOCK和BMAL1 兩個亞基中的三個結構域間均存在一個不同尋常的非對稱異二聚體。bHLH，PAS-A 和PAS-B緊密纏繞，參與二聚化相互作用，產生三個不同的蛋白界面。破壞此異二聚體界面的突變，可影響CLOCK：BMAL1複合物的穩定性和活力，以及晝夜節律周期性。
【10】誰說人類衰老是因為幹細胞丟失了生物鐘，Cell發表幹細胞最新研究顛覆你的認知
在此之前。人們普遍認為，隨著年齡的增長，幹細胞會在晝夜循環中停止分化。換言之，就是喪失了生物鐘（晝夜節律）的幹細胞會促進衰老。
但是事實並不是這樣，由西班牙的IRB Barcelona研究所和 Pompeu Fabra大學 (UPF)，以及美國的加州大學歐文分校參與的，近日發表在著名國際期刊《Cell》上的兩項新研究駁斥了關於幹細胞生物鐘（晝夜節律）的喪失導致衰老的科學教條。
其中一項研究表明，隨著年齡的增長，幹細胞並不會喪失這種節律性活動，但是會重編程其生物鐘（晝夜節律）功能。另一項研究表明，低熱量飲食可延緩幹細胞節律功能的變化，從而能夠減緩衰老。
IRB Barcelona研究所的Salvador AznarBenitah表示，老化的幹細胞雖然仍然具有晝夜節律，但其又執行了另一組功能來解決隨著年齡增長而產生的問題，而科學家們並不知道這種重新編程如何發生。
【11】2017諾獎成果科普：每個器官里，都有生物鐘
不管是誰，只要曾以500節（約272m/s）速度向東或向西飛上幾小時，就會親身經歷體內生物鐘與身體感知時間不符的感覺。調整時差有時需要一個星期——取決於大腦深部的主生物鐘是否需要根據外部天黑的時間，協調身體或大腦想要睡覺的時間。然而，在過去幾年中，科學家相當驚訝地發現，身體除了需要大腦中的主生物鐘外，還需要存在於肝臟、胰臟等器官和脂肪組織中的局部生物鐘。如果任何一個外周生物鐘和主生物鐘不同步，就有可能導致肥胖、糖尿病、抑鬱症和其他複雜疾病。
我們（本文作者基思·C·蘇馬與弗雷德·W·圖雷克）一直致力於研究這些外周生物鐘的運行細節，以及到底有哪些基因在調控其活性。1984年，科學家在果蠅中分離並克隆到了第一個生物鐘基因。1997年，圖雷克所在的研究小組發現了另一個（同時也是第一個哺乳動物的）生物鐘基因。根據目前的匯總，全世界的研究者已經發現了數十個與生物鐘有關的基因，有趣的是，其中有不少基因的命名都用了「Clock」（意為生物鐘）、「Per」（Period的簡寫，意為周期）和「Tim」（timeless的簡寫，意為不受時間影響）等字眼。
【12】Curr Biol：重磅！科學家鑒別出能控制大腦「生物鐘」的特殊神經元
DOI：10.1016/j.cub.2017.06.084
近日，一項刊登於國際雜誌Current Biology上的研究報告中，來自弗吉尼亞大學的研究人員通過研究發現，大腦中能夠產生快樂信號神經遞質多巴胺的神經元或許能夠直接控制大腦的晝夜節律中心（生物鐘），而該區域能夠幫助調節機體的飲食周期、代謝及醒睡周期，從而影響機體適應時差和輪班的能力。
研究者Ali Deniz Guler教授表示，這項研究中我們鑒別出了和晝夜節律中心相聯繫的多巴胺神經元，這對於我們開發特殊靶向藥物來治療時差和輪班工作給機體帶來的不適感，以及多種危險的病理學癥狀或許非常有幫助；科學家們希望經過了數十年的研究來幫助機體的晝夜節律系統與不停變化的工作狀態及不同變化的時間相同步，闡明產生多巴胺的神經元和大腦晝夜節律中心之間的關聯或許能夠幫助研究人員利用療法靶向作用這些神經元來緩解旅行者和夜班工作者的不適感，尤其是一些失眠症的患者。
睡眠障礙和異常的晝夜節律會影響大腦和其它器官的健康，而且還會使得涉及異常多巴胺神經遞質的很多疾病的癥狀惡化，包括帕金森疾病、抑鬱症、注意缺陷/多動症、雙相情感障礙、精神分裂症和藥物成癮性等。研究者Guler說道，理解產多巴胺神經元以及其同機體生物節律之間的關係可能會有很長的一段路要走，但後期我們還會通過更深入地研究來進行探索，開發有效緩解嚴重病理學表現引發的副作用的新型療法。
【13】深度解讀：為什麼晝夜節律調控機制獲得2017諾貝爾獎？
地球上的生命適應了地球的自轉規律，很多年以來，我們都知道，包括人類在內的很多有機生命都擁有一種特殊的內部時鐘，這種時鐘能夠幫助他們預料並且適應每天的節律，但這種特殊的內部時鐘具體是怎麼工作的呢？研究人員Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就對生物鐘進行了深入研究，闡明了其內在的工作機制，相關的研究發現解釋了植物、動物以及人類如何適應自身的晝夜節律，以便能夠與地球的旋轉同步。
利用果蠅作為模式動物，今年的諾獎得主分離到了一種能夠控制日常正常生物節律的特殊基因，研究人員通過研究發現，這種基因能夠編碼特殊的蛋白，當處於夜晚時該蛋白能夠在細胞中進行積累，在白天時就會發生降解；隨後，研究人員還鑒別出了額外的蛋白質組分，同時他們還闡明了一種能夠指導細胞內部自我維持時鐘發條（self-sustaining clockwork）的特殊機制；如今研究者通過研究其它多細胞有機體中細胞的相同原則認識到了生物鐘的關鍵功能。
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