「生物晝夜節律機制」為何能獲諾貝爾獎？

2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，三位美國科學家，紐約洛克菲勒大學的邁克爾·楊（Michael Young）、緬因大學的傑弗里·霍爾（Michaelrey Rosbash）和波士頓布蘭迪斯大學的邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），因在生物晝夜節律控制分子機制方面的卓越工作而獲獎。

什麼樣的成就

用最簡單的一句話來說，這一成就幫助我們理解和解釋了下圖中列舉的人類生理活動為什麼隨著晝夜更替而呈現周期性變化。

這就是由晝夜蛋白水平漲落主導的晝夜周期分子機制。

今年的獲得者首先在果蠅分離並鑒定出一個控制正常晝夜生物節律的周期基因。他們的研究表明，該基因編碼一種在夜間在細胞中積聚白天降解的蛋白質。隨後，他們發現了這種分子機器的其他蛋白質組分，揭示了控制細胞內自控式的鐘錶發條機制。

至於晝夜周期如何影響多種生理功能的晝夜周期改變，還需要其他分子機制，比如睡眠晝夜周期中誘發睡眠的褪黑素和喚醒作用的皮質醇的分泌。

而且，所有生物的所有生理功能和行為都具有周期性。24小時晝夜節律僅僅是這些周期節律性的一種。

今年諾貝爾生理學或醫學獎工作僅僅是給出晝夜節律主要的分子機制。

其他的，長於24小時、短於24小時的生理節律還別有其他分子機制。

那麼這項成就更具體的工作有哪些呢？

研究歷程和貢獻

地球上的生命都會適應於地球的旋轉，大多數生物體預測和適應環境晝夜變化。

早在18世紀，天文學家讓·雅克·德奧圖斯·德馬蘭就對含羞草白天葉子朝向太陽開放，晚上閉合的現象進行了研究。他將這種植物置於持續的黑暗中，結果發現含羞草並沒有受日照的影響。葉子依然故我按照固有的節律開放閉合。

這說明，植物本身似乎存在調節自身行為的生物鐘。

其他研究人員還發現，不僅植物，在動物和人類，體內都有這種類似的生物鐘，調控我們每天的生理波動。這種就是所謂的晝夜節律。

然而，生物鐘是如何工作的呢？

20世紀70年代，有研究人員發現，發生某種未知的基因突變的果蠅的這種晝夜節律被打亂。這說明果蠅體內存在著控制晝夜節律的基因，並將這種基因命名為周期基因（per）。

然而這種周期基因如何影響晝夜節律？

今年的諾貝爾獎得主的系列工作給出了答案。

1984年，在波士頓布蘭迪斯大學的傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什，紐約洛克菲勒大學邁克爾·楊成功地分離和鑒定了周期基因。隨後，傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什還成功發現這種基因編碼的被命名為PER的蛋白質，這種蛋白質在夜間積累，白天降解，細胞內這種蛋白質的水平在每天24小時的周期內與晝夜節律同步波動。

然而，這種蛋白水平為什麼會產生隨晝夜節律的波動呢？

傑弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什假設PER蛋白阻斷了周期基因的活性，通過抑制反饋阻止自身的合成，從而以連續的循環節律調節其自身的水平波動。

這種模型雖然是誘人的，藍圖中中卻短缺幾個拼圖。那就是，要實現這種自我反饋抑制，這種蛋白質首先必須從合成工廠所在的細胞質返回到細胞核。雖然，兩位研究者也已經成功證明在夜間這種蛋白的確發現在了細胞核中。

但是，它們是如何到達細胞核的呢？ 1994年，邁克爾·楊發現了另一種沒有時間波動性的時鐘基因，它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。並證明，當TIM與PER結合時，兩種蛋白質就能夠攜手進入細胞核，在那裡它們阻斷周期基因活動以構建起了抑制反饋完整的環。

這種自我調節的反饋機制解釋了細胞蛋白水平的節律性波動，但是問題依然沒有徹底解決。那就是，是什麼控制波動的頻率呢？邁克爾·楊隨後確定了另一個基因，編碼DBT蛋白，這種蛋白質在細胞內延緩了PER蛋白的積累，很好的解釋這種蛋白水平波動是調整以更緊密地匹配24小時晝夜節律變化。

在接下來的幾年中，獲獎者其他的工作闡明了生物鐘這種發條機制的其他分子組分，完成了生物鐘構建和工作穩定性的原理。

這項研究的應用性意義

有人說，這是一項純基礎研究，雖然意義重大，但是並沒有應用價值。

果真如此嗎？

其實不然。

這項成就不僅解釋了包括人類在內的生物體如何適應和預適應自然界晝夜周期變化，同時可以解釋人的行為未被人體固有的晝夜節律為什麼會導致疾病，哪些疾病在什麼時間更容易發作，以及開發針對性預防和治療措施都具有很大的實際應用價值。

比如，我們知道，人類睡眠是最為經典的晝夜周期性行為，經常熬夜可能增加肥胖、糖尿病、心血管病甚至癌症風險。

這是為什麼？

沒有今年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎的晝夜分子鐘理論，這些只能停留在現象觀察或者像中醫子午流注那樣胡亂解釋的階段。

具體來說，生物鐘在哪些生理或疾病發生機制中發揮作用呢？

這麼說吧，幾乎每一項生理過程的調控，和與之有關的很多疾病發生都存在內在關聯。在心血管系統、腎功能、代謝、內分泌系統、免疫系統和生殖系統的調節和疾病風險方面，目前有分子水平研究證據的作用概述如下：

心血管系統

早已觀察到，收縮壓和心率在每個24小時呈周期性波動，夜間通常顯著低於白天。在多個晝夜節律基因敲除實驗動物證實，這種周期性變化與晝夜時鐘蛋白表達存在顯著相關。

心臟病和中風發作通常在清晨達到頂峰，是眾所周知的現象。這是由於早晨血壓和心率急劇上升，導致心臟氧需求顯著增加的結果。

還觀察到，缺血損傷的程度也表現出晝夜節律，這與凝血溶血活性的晝夜節律相一致。

另外，與心臟病發生相關的內皮功能障礙、醫學血管活性物質都存在晝夜節律變化。

腎臟功能

觀察到包括腎血流量、腎小球濾過率、鉀和鈉排泄等多個腎功能都表現出晝夜節律。

在晝夜節律基因敲除小鼠研究表明，晝夜周期蛋白Per1通過調節鈉重吸收影響多項腎功能和血壓。

代謝系統

晝夜時鐘在代謝中的作用是另一個被廣泛研究的熱點。證據顯示，在肝臟、心臟、胰腺和腎臟相關的某些代謝都存在顯著晝夜節律。

大量研究發現肥胖和糖尿病病理生理變化與代謝晝夜節律存在相助相關。這可以解釋很多觀察研究發現的，在正確的時間進食比控制食物攝入量顯示出更好的減肥效果的原因，也為「過午不食」有助於減肥這類說法提供了理論支持。

內分泌系統

幾乎所有的激素分泌都具有明顯的晝夜節律變化。比如，我們去醫院內分泌科或婦科進行多項內分泌激素檢查時，往往被要求在多個時間點分別抽取血液樣本進行檢查，就是為了反映這些激素的時間節律性變化。

而且研究也已經發現皮質醇、褪黑素、女性生殖激素分泌中周期蛋白調控的系列證據。

其中，糖皮質激素晝夜節律性獲得很好地研究。按下繁瑣的研究證據不提，已知糖皮質激素的分泌對睡眠和覺醒周期具有顯著調節作用。比如，一般早晨6點鐘左右皮質醇恩米出現高峰，研究已知很大一箱作用就是告訴人們，該起床了，醒醒吧。

這些年來，靜脈輸注糖皮質激素在國內被廣泛用於發燒退熱，很多人尤其是孩子們在被輸液後晚上往往難以入睡或者易醒，就是輸液中的地塞米松干擾了正常睡眠節律給鬧的。

說起睡眠，已知腦松果體在晚上9點左右高潮式釋放褪黑素是睡眠的啟動因素。褪黑素受晝夜周期控制，只在黑暗中分泌，白天光照抑制其分泌，因而是最具有晝夜節律性的一種激素。

現在，研究發現，它不僅調控睡眠的晝夜節律性，還通過對葡萄糖刺激的胰島素分泌的調控在糖尿病發生中具有重要作用。

免疫系統

免疫系統晝夜生物鐘的調控，目前的研究也集中在糖皮質激素和褪黑激素的作用上。

其中，先天免疫性中的T細胞，和關鍵的促炎細胞因子核因子NF-κB活性晝夜節律性分子機制獲得可靠的證據支持。

生殖系統

女性動情和排卵周期節律性，眾所周知。其中晝夜節律性調節機制研究獲得了很大突破。

近年來的研究發現，男性生殖細胞精子的生成也具有顯著的時間節律性，當然這個節律周期不限於24小時晝夜變化。

以上所列舉的僅僅是分子機制上獲得證據支持的晝夜節律對生理和病理生理調控。這個領域，還有更大量的晝夜節律性生物活動的機制有待研究。短於24小時，長於24小時其他節律性機制同樣有待於揭示。

總之，晝夜節律性在揭示人類幾乎所有生理功能和某些相關病理變化中具有關鍵性作用。

那麼，這些功能障礙中相關的基因到蛋白質編碼合成環節，都可能成為新的療法或藥物的潛在靶點，幫助人類開發出針對性治療。

就是說，這項成就不僅存在重大理論意義，在實際應用方面同樣具有重大的應用價值。

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