Cell｜華人新發現：出生前大腦發育竟由它嚴格管控！

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《轉》譯

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神經科學教授Guo-li Ming博士和Hongjun Song博士一直致力於研究如何使大腦工作的基本原則。Hongjun Song博士稱，當大腦的發育過程出現錯誤，那麼問題就出現了，這將導致人類精神疾病的發生。Guo-li Ming博士和Hongjun Song博士利用動物模型和人類幹細胞製備而成的類器官，也叫作迷你腦（mini-brain），來將他們的研究發現與人類發生的精神疾病聯繫起來。

Guo-li Ming（左）和Hongjun Song（右）

過去幾年，科學家們已經發現了某些位點跨基因組的信使RNA的化學修飾，並且這些變化是動態的，這意味著特定的化學基團通過酶進行的加入和移除是具有一定規則的。該篇Cell文章中研究的化學基團為N6-甲基腺嘌呤（m6A），是人類細胞中mRNA最常見的修飾。

Guo-li Ming博士說道，我們這樣問自己，這是基因表達調控的另一個層面嗎？

目前的想法是，嚴格控制的分子過程指導了出生前大腦的複雜發育過程-這個過程依賴基因精確序列的打開和關閉。然而，這個過程的微妙錯誤也可能稍後被放大。Hongjun Song博士將這一過程比作一列火車移動到錯誤的軌道上，與其目的地漸行漸遠。

關於這種控制的經典觀點是DNA編碼出RNA，指導細胞產生哪些蛋白質。然而，mRNA可以沿著這種方式被修飾，使得它可以產生多種差異的蛋白質。 由於這一知識的拓展，從而誕生了一個稱為「表觀轉錄組學」的新領域。

該篇Cell文章是哺乳動物胚胎大腦的第一個表觀轉錄組學的研究，N6-甲基腺嘌呤（m6A）修飾是關鍵所在，它是細胞內待降解分子的標誌物。通常條件下，m6A標記的mRNA和細胞增殖和神經元分化等過程相關，當不再需要這些分子時，m6A標記可促使其衰退。

如果在正確的時間表上沒有將m6A標記到垃圾分子中，則「發育列車」將會駛入錯誤的軌道。Ming and Song認為，這是因為發育的腦細胞被困在較早階段，因為未經m6A修飾的細胞垃圾是不會被讀取或讀取不不夠的。

研究人員發現，在m6A缺失的小鼠模型中，細胞複製延長，本應以有序方式進行的幹細胞分化被阻滯。 敲除小鼠僅發育出更少的腦細胞，如神經元和神經膠質細胞，因此腦電路異常和功能喪失。

Ming稱，我們還使用了由人的誘導多能幹細胞製成的類器官，即迷你腦，將基因敲除小鼠上的發現與人類相關聯起來，m6A信號同樣調控人類腦組織的神經元發育。

類腦組織（cerebral organoids）

Ming開發的迷你腦類器官的神經元發育類似於人腦的神經元發育，可模擬胎兒腦部發育直至妊娠中期。Ming稱，當我們發現人類幹細胞相比小鼠細胞有更多的m6A標籤時，我們非常驚訝。通過比較小鼠和人類胚胎大腦發育中的m6A-mRNA圖譜讓我們知道，人類特異性m6A標籤可能與腦疾病的風險基因相關。

與某些疾病的遺傳風險相關的許多基因，例如精神分裂症和自閉症譜系障礙，在人類中才有m6A標記，小鼠是沒有的，這大大增加了這些基因表達水平調節異常的可能性，從而有助於某些人類腦部疾病的發生。

今後，該團隊計劃尋找精神障礙患者捐贈的腦組織中的m6A水平，以及m6A如何調節出生後神經系統的發育和再生。

參考文獻

1.Hongjun Song et al. Temporal Control of Mammalian Cortical Neurogenesis by m6A Methylation. Cell, September 2017 DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.003

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