廣醫三院晏光榮組報道編碼小肽的LncRNA調控腫瘤代謝的分子機理

BioArt按：過去幾年，有關非編碼RNA被預測可以編碼一些小肽的研究有一些零星的報道，2015年2，西南醫學中心Eric N. Olson課題組在Cell上首次報道了骨骼肌中一種特異表達的LncRNA可以編碼小肽之後，相關研究正式走進了人們的視野。最近還有一些研究表明環狀RNA也可以編碼一些小肽。然而有關LncRNAs編碼的小肽是否在腫瘤發生髮展的調控中有重要作用，目前並沒有相關的研究報道。10月5日，來自廣州醫科大學附屬第三醫院的晏光榮教授團隊，在Molecular Cell雜誌上發表了題為「A Peptide encoded by a Putative lncRNA HOXB-AS3Suppresses Colon Cancer Growth」的論文，該研究第一次在腫瘤中確證和特徵了一個lncRNA能夠編碼一個多肽，發現假定lncRNA HOXB-AS3編碼產生一個53個氨基酸的保守多肽。該多肽，而不是其lncRNA，能夠抑制結腸癌細胞的生長、克隆形成和侵襲轉移。

論文解讀：

腫瘤細胞即使在有氧條件下，也趨向採用有氧糖酵解途徑、而不是採用線粒體的三羧酸循環途徑產生ATP，即Warburg效應。這種代謝重編程為腫瘤細胞的快速增殖提供了合成代謝所必需的原料。M型丙酮酸激酶（PKM）在其中扮演關鍵的角色。PKM存在PKM1（包含外顯子9）和PKM2（包含外顯子10）兩種剪切體，PKM1剪切體趨向誘導細胞三羧酸循環代謝途徑，而PKM2剪切體趨向誘導細胞有氧糖酵解途徑。在腫瘤細胞中，PKM1向PKM2剪切體形式的轉換受到hnRNP A1等mRNA剪切調控分子調控【1】。

過去的研究表明，人類基因組中超過99％轉錄本被認為是不編碼蛋白的長鏈非編碼RNA（lncRNAs）。lncRNAs的異常表達已經證實調控包括腫瘤在內的多種疾病的發生髮展過程，但目前僅有極少部分lncRNAs的生物學功能得到闡述，大部分lncRNAs的生物學功能知之甚少。生物信息學分析提示某些lncRNAs可能能夠編碼蛋白質，最近幾年西南醫學中心Eric N. Olson課題組相繼在Cell和Science上都報道了非編碼RNA編碼小肽並且具有一定的生物學功能【2,3】，然而在腫瘤中相關的研究還沒有報道。

在該項研究中，研究人員聚焦於一種名為lncRNAHOXB-AS3並且在腫瘤中異常低表達的非編碼RNA，並證實了lncRNAHOXB-AS3編碼產生一個53個氨基酸的保守多肽，證實了該多肽，而不是其lncRNA，能夠抑制結腸癌細胞的生長、克隆形成和侵襲轉移。

在本項研究中，研究人員發現，在正常細胞中，lncRNA HOXB-AS3編碼的HOXB-AS3多肽，通過競爭性結合mRNA剪切抑制分子hnRNP A1上的RNA結合結構域RGG中的精氨酸，阻止了此精氨酸對PKM mRNA外顯子9側序的結合，從而阻擋了hnRNP A對PKM剪切的調控作用，抑制了PKM2剪切體的形成，而產生PKM1剪切體，從而介導細胞三羧酸循環代謝途徑。而在腫瘤細胞中，HOXB-AS3多肽的低表達或缺失，從而無法阻擋hnRNP A1對PKM mRNA外顯子9側序的結合，導致PKM基因外顯子 9的不被包含，從而介導PKM2剪切體的形成，抑制PKM1剪切體的形成，最終導致腫瘤細胞有氧糖酵解（下圖）。

因此，腫瘤細胞中HOXB-AS3多肽的缺失，介導了結腸癌細胞糖代謝從三羧酸循環途徑切換為有氧糖酵解途徑，促使了結腸癌的發生髮展。HOXB-AS3多肽扮演了一個腫瘤細胞糖代謝途徑轉換的「開關」分子。HOXB-AS3多肽的低表達，與結腸癌的預後差密切相關，可以作為結腸癌的預後標記物。

上述工作揭示，lncRNA編碼能夠編碼產生活性抗癌多肽，調控mRNA選擇性剪切和切換腫瘤細胞糖代謝途徑，豐富和拓寬了對lncRNA作用方式和功能機制的認識。

據悉，該研究由廣州醫科大學附屬第三醫院晏光榮教授領導的團隊完成，晏光榮教授的博士生黃金舟和技術員陳敏碩士以及陳德教授和高興成教授是本論文的共同第一作者，晏光榮教授為通訊作者。該工作獲得國家自然科學基金、廣州市產學研協同創新重大專項、廣州「羊城學者」人才專項、廣州市教育系統創新團隊和廣東省科技計劃等項目的資助。

參考文獻：

1、David CJ, Chen M, Assanah M, Canoll P, Manley JL. HnRNP proteins controlled by c-Myc deregulate pyruvate kinase mRNA splicing in cancer.Nature. 2010 Jan 21; 463(7279):364-8.

2、Anderson, D. M., Anderson, K. M., Chang, C. L., Makarewich, C. A., Nelson, B. R., McAnally, J. R., ... & Olson, E. N. (2015). A micropeptide encoded by a putative long noncoding RNA regulates muscle performance.Cell,160(4), 595-606.

3、Nelson, B. R., Makarewich, C. A., Anderson, D. M., Winders, B. R., Troupes, C. D., Wu, F., ... & Cannon, S. C. (2016). A peptide encoded by a transcript annotated as long noncoding RNA enhances SERCA activity in muscle.Science, 351(6270), 271-275.

晏光榮教授簡介

晏光榮，廣州醫科大學附屬第三醫院教授、博士生導師、生物醫學研究中心主任，廣州珠江科技新星，廣州「羊城學者」，廣東省「千百十人才工程」培養對象，廣州高層次衛生人才重點醫學人才，全國百篇優秀博士論文提名人選。先後主持了5項國家自然科學基金、國家973子課題等20多項科研項目。第一或通訊作者在Mol Cell、J Pathol等刊物上SCI論文近30篇。獲得教育部高校科研成果獎自然科學獎二等獎、湖南省自然科學獎一等獎和中華醫學科技獎三等獎。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！

本站內容充實豐富，博大精深，小編精選每日熱門資訊，隨時更新，點擊「搶先收到最新資訊」瀏覽吧！

請您繼續閱讀更多來自 BioArt 的精彩文章: