NEJM精彩述評丨明星教授帶你讀懂肺癌免疫治療
腫瘤免疫學時代,如何才能給非小細胞肺癌患者更好的治療方案?
作者丨莫樹錦 香港中文大學臨床腫瘤學系
來源丨NEJM醫學前沿 ( ID:NEJM-YiXueQianYan )
隨著納武單抗、派姆單抗和阿特朱單抗被批准用於多種惡性腫瘤,包括黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌,我們現在已經正式進入了腫瘤免疫學時代。
儘管醫生和患者都在為這些進展而興奮不已,但腫瘤免疫學領域仍有很多問題還沒有答案。最近Garon等在《新英格蘭醫學雜誌》發表的文章有助於詮釋其中一個比較重要的關於派姆單抗用於進展期非小細胞肺癌(NSCLC)的二線治療的患者選擇問題。
在這項大規模的一期劑量擴展研究中,495名患者每兩周或每三周分別接受不同劑量的派姆單抗。該項研究的主要目的之一是確定用來選擇患者的生物標誌物。
鑒於此,Garon等研究者將182名患者納入訓練組,將另外的313名患者納入驗證組。幾乎所有患者都取到了腫瘤樣本,並由作者用單克隆抗體22C3通過免疫組織化學分析方法測定PD-L1的表達。細胞膜有表達的癌細胞百分率計作比例評分。總體緩解為19.4%,而比例評分為50%或更多的患者緩解率更高,無疾病進展存活時間也更長。
Garon 等人致力於發現性能穩定、功能良好的生物標誌物以用於派姆單抗,他們將受試者操作特徵曲線用於訓練組,並選擇50%作為臨界值。然後,他們將臨界值水平用於驗證組,並且只包括該組中腫瘤標本切片染色後未超過6個月的患者。
在73名被認為強陽性(比例評分>50%)的患者中,腫瘤緩解率為45.2%,而在弱陽性(比例評分1%~49%)和陰性(0)的患者中,緩解率分別僅為16.5%和10.7%。對於無進展存活時間和總體存活時間,也是強陽性組佔有優勢,而弱陽性組和陰性組之間的差異最小。
這是在免疫檢查點抑製劑方面首次對生物標誌物進行驗證的一項研究。其他研究採用了PD-L1表達作為選擇免疫檢查點抑製劑的生物標誌物,但均未應用驗證組來證實臨界值。
如果缺少一個經過驗證的生物標誌物,精準醫學就談不上精準。生物標誌物必須生物性能穩定,並且能夠有效區分應答者和非應答者。基於Garon等確定的臨界值,PD-L1表達強陽性、弱陽性和陰性的比率分別為23.2%、37.6%和39.2%。
同一生物標誌物分級系統用於KEYNOTE 010,這是一項觀察2,000例進展期NSCLC患者的大規模隨機三期試驗,其表達比率分別為28.5%、33.9% 和33.6%。在兩組不同人群中的分布相似,也有助於證實該生物標誌物的穩定性。
該分級方法繼續用於KEYNOTE 010時,與使用多西他賽的標準化療方法相比,比例評分>50%(強陽性)的患者在應用派姆單抗時,其緩解率明顯升高,總體存活時間明顯延長(HR為 0.53)。在弱陽性組同樣觀察到了生存時間的獲益,但獲益程度較小(HR為0.76)。陰性表達的患者從KEYNOTE 010被排除,這樣就未能進行交互檢測以驗證其預測功效。
即將進行的KEYNOTE 024是一項隨機三期試驗,將派姆單抗作為PD-L1強陽性表達的NSCLC患者的一線治療,並和以鉑類藥物為基礎的雙聯化療進行比較。2016年6月16日的新聞發布會宣布了該試驗的陽性成果,其詳細結果在2016年10月歐洲腫瘤內科學會的年會上展示。
KEYNOTE 001也試圖解決派姆單抗治療肺癌時的劑量問題。作者僅選擇了2 mg/kg或10 mg/kg兩個劑量水平。兩者均不是派姆單抗的最大耐受劑量(MTD),並且KEYNOTE 001中只有6名患者接受了2 mg/kg的派姆單抗。
如此一來,作者就沒能確定該試驗的最佳劑量。僅在隨後進行的三期研究(KEYNOTE 010)中,患者被隨機分成2 mg/kg組和10 mg/kg組,才有結果證實這兩個劑量的功效和毒性特徵相似。較小劑量2 mg/kg目前被認為是標準劑量。但是該劑量水平並不能代表最小有效劑量,也不能代表最大耐受劑量。
KEYNOTE 001是在藥物/生物標誌物確定方面的一項經典研究。生物標誌物驗證是至關重要的,有助於設定免疫檢查點抑製劑的患者選擇的新標準。
編者按
以2017年CSCO學術年會為契機,《NEJM醫學前沿》編輯團隊精選了2011年來《新英格蘭醫學雜誌》發表的63篇腫瘤領域論文的全文中譯,更多精彩述評,請見NEJM醫學前沿官方微信。
該述評由香港中文大學臨床腫瘤學系莫樹錦教授撰寫,對NEJM2016年10月18日刊登的論著《Pembrolizumab治療非小細胞肺癌的研究》(Pembrolizumab for the Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer)做深度解讀。
專家介紹
莫樹錦(Tony S K Mok)
香港中文大學醫學院臨床腫瘤學系教授、威爾斯親王醫院病人癌症資源中心主管、廣東省人民醫院名譽教授、香港癌症醫療協會主席、肺癌科研學會主席、第三屆CSCO委員會副秘書長。
專長肺癌的生物標誌物和分子靶向治療研究。1984年於加拿大艾伯塔大學醫學系畢業,1989年於多倫多瑪嘉烈醫院取得腫瘤內科院士資格,後於多倫多士嘉堡市私人執業。1996年7月從加拿大返回香港,1996年8月獲聘為香港中文大學臨床腫瘤學科助理教授。在國際頂級醫學雜誌發表論文一百八十餘篇,包括NEJM,Science,Lancet ,Journal of Clinical Oncology等。
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參考文獻
[1] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 2018-28.
[2] Herbst RS, Baas P, Kim D-W, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540-50.
版權信息
本文由《NEJM醫學前沿》編輯部負責翻譯及編寫,內容以英文原版為準,中譯全文由馬薩諸塞州醫學會NEJM集團獨家授權。歡迎轉發至朋友圈,如需轉載,請聯繫collaboration@nejmqianyan.cn。未經授權的翻譯是侵權行為,版權方將保留追究法律責任的權利。
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